CM. Sinopsis 18, Covid-19 de siete días, del 01/12 al 07/12/2020

Rafael Rangel-Aldao, Editor

RESUMEN EJECUTIVO

Los avances científicos de la lucha contra el Covid-19 continúan en el campo de las vacunas, y es posible que la FDA autorice el uso de emergencia (EUA) para las vacunas de Moderna y Pfizer, si bien esta última ya fue autorizada en el Reino Unido. Lo más novedoso de la semana fue la publicación de vacunas seguras y eficaces contra otros virus, cuyo rediseño genético las hacen protectoras también del Covid-19, al insertar el gen de la espiga del SARS-CoV-2 en vectores contra el sarampión o el de la fiebre amarilla, respectivamente. En Venezuela, mientras tanto, la situación es sombría por cuanto hay escasez de vacunas tradicionales como la del sarampión y la difteria. La semana también trajo avances en el tratamiento potencial del Covid-19 con un nuevo antiviral, MK-4482, de aparente eficacia en para bloquear en animales la replicación del SARS-CoV-2. Habrá que esperar por los resultados clínicos, por supuesto, de las fases 1-3. Del lado de las malas noticias, se comprobó la poca eficacia de los antivirales como el remdesivir. Según la OMS, que patrocinó el estudio, estos regímenes de remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón tuvieron poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados con Covid-19, como lo indica el mortalidad, inicio de la ventilación y duración de la estancia hospitalaria. La «ciencia ficción» también intervino para avizorar los nuevos tratamientos de precisión contra el SARS-CoV-2, a través de un mega estudio sobre cómo las proteínas virales interaccionan con las del hospedador, en una especie de conspiración fatal para debilitar la defensa inmunológica contra el invasor. Mediante un equipo multinacional y multidisciplinario de decenas de investigadores estadounidenses y europeos, fue posible cartografiar el interactoma virus-huésped para descubrir posibles blancos de acción terapéutica contra el SARS-CoV-2, así como determinar cuáles son los mejores medicamentos convencionales contra la pandemia. En ese campo de la «ciencia ficción», pero hecha realidad, otro grupo de investigadores estadounidenses pudo hacer el diagnóstico preciso de Covid-19 con la aplicación de CRISPR mediante el ARN de hisopado nasal que se puede leer con un microscopio de teléfono móvil. La autora principal es la misma persona que compartió el Premio Nobel de Química este año, Jennifer Doudna. En ese campo del diagnóstico molecular, otra publicación nos reveló la existencia de seis cepas diferentes de SARS-CoV-2, con el predominio del tipo VI y la posible ganancia de aptitud conferida por una mutación para mayor infectividad. En la Contención y Mitigación, finalmente se demostró el efecto protector de las mascarilla, pues en Alemania redujeron en 45% el número de nuevas infecciones por Covid-19. En nuestro país, mientras tanto, la Gaceta Médica de Caracas publicó un Suplemento especial dedicado al Covid-19, con interesantes artículos sobre vacunas, tratamiento, diagnóstico, contención y mitigación de la pandemia, que recomendamos leer con detenimiento por su importancia. A continuación el análisis conceptual de todos estos avances de la semana.

Vacunas

El desarrollo más interesante tuvo que ver con el empleo vacunas convencionales como la del sarampión, o de la fiebre amarilla, eficaces y seguras, que también pueden serlo contra el Covid-19. En efecto, un grupo binacional de Alemania y Estados Unidos publicó en PNAS, el 30/11/2020, un reporte de candidatos a vacunas basadas en el virus del sarampión (MeV) que expresan la glucoproteina espiga (S) del SARS-CoV-2. La inserción del gen de la proteína S de longitud dio como resultado la expresión de la proteína S modulada, e indujo altos niveles de respuestas efectivas de anticuerpos y células T sesgadas por Th1 en ratones después de dos inmunizaciones. En otro artículo, en Nature, del 01/12/2020, un grupo multidisciplinario europeo, presentó sus resultados de otra vacuna candidata contra Covid-19, con el vector de fiebre amarilla, YF17D atenuado, en dosis única. La vacuna candidata YF-S0 tiene un perfil de seguridad sobresaliente e induce altos niveles de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 en hámsteres, ratones y macacos cynomolgus y, concomitantemente, una inmunidad protectora contra el YFV.

El uso de macacos rhesus como modelo de evaluación de la respuesta inmune recibió otro impulso que refuerza su validez con una publicación de Nature, del 04/12/2020, que muestra como la transferencia adoptiva de IgG purificada de macacos convalecientes protege a los receptores ingenuos contra el desafío del SARS-CoV-2 de una manera dependiente de la dosis. El estudio también reporta que, el agotamiento de los linfocitos T CD8 + en animales convalecientes anuló parcialmente la eficacia protectora de la inmunidad natural contra la reexposición al SARS-CoV-2, lo que sugiere la importancia de la inmunidad celular en el contexto de títulos de anticuerpos decrecientes o subprotectores. Estos datos demuestran que los títulos de anticuerpos relativamente bajos son suficientes para la protección contra el SARS-CoV-2 en macacos rhesus, y que las respuestas inmunitarias celulares también pueden contribuir a la protección si las respuestas de anticuerpos son subóptimas.

Otro asunto interesante sobre las vacunas tuvo que ver con un artículo en Science que planteó la controversia ética sobre el uso de placebos en los ensayos de vacunas que ya se sabe son eficaces y seguras, al menos en la fase 3, como Moderna y Pfizer. Esto habrá que aclararlo o llegar a un consenso, por cuanto el camino futuro de las vacunas está repleto de nuevos candidatos como lo reporta el rastreador de vacunas Covid-19, el 04/12/2020, pues ya hay 274 candidatos en pruebas clínicas, de las cuales 11 están en fase 3.

Tratamiento

Se confirmaron las malas noticias sobre antivirales como el remdesivir, tal como lo publica el NEJM en su edición del 02/12/2020. Según la OMS que patrocinó el estudio: Estos regímenes de remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón tuvieron poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados con Covid-19, como lo indica el mortalidad, inicio de la ventilación y duración de la estancia hospitalaria.

En contraste con el remdesivir y, tal vez, con el DR10 que anunció el gobierno nacional, un artículo de Nature Microbiology, reporta otro antiviral con actividad anti replicativa del virus SARS-CoV-2. Es obvio que al igual que el caso de los anteriores antivirales, habrá que esperar los estudios clínicos de fase 3, con millares de voluntarios, para evaluar la seguridad y eficacia del nuevo antiviral contra SARS-CoV-2, pero los resultados de fase 1/2 son prometedores. Se trata del desarrollo de un inhibidor análogo de ribonucleósido eficaz por vía oral de los virus de la influenza, MK-4482 / EIDD-2801, que se reutilizó contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II / III (NCT04405570 y NCT04405739). Aquí, exploramos la eficacia de MK-4482 / EIDD-2801 administrado terapéuticamente para mitigar la infección por SARS-CoV-2 y bloquear la transmisión en el modelo de hurón, dado que los hurones y los miembros relacionados del género comadreja transmiten el virus de manera eficiente con un mínimo de signos clínicos, que se asemeja a la diseminación en la población humana adulta joven.

Lo que más impresiona del tratamiento Covi-19 publicado en la semana, sin embargo, es el tour de force publicado en Science, 04/12/2020, sobre un estudio multinacional estadounidense-europeo, liderado por Nevan J. Krogan de UCSF, y decenas de investigadores de universidades elite. El objeto fue verificar la estructura del interactoma SARS-CoV-2 y su relación con la respuesta inmune al SARS-CoV2, SARS-CoV1, y MERS, así como el tratamiento a diversos medicamentos de uso clínico. Los autores cartografiaron las interacciones proteína-proteína del huésped-virus para el SARS-CoV-1 y MERS-CoV y evaluaron la localización celular de cada proteína viral en las tres cepas. Luego, priorizaron los factores del hospedador relevantes a la infección, y caracterizaron la estructura de la interacción virus-hospedador. Finalmente comprobaron la relevancia clínica de otros factores del hospedador evaluando el riesgo en cohortes genéticas, además de verificar con evidencias del mundo real, la efectividad de los fármacos dirigidos contra el factor hospedador. Menudo trabajo, que reportó los siguientes resultados:

Localizamos cada proteína viral expresada individualmente por microscopía y luego validamos los antisueros contra 14 proteínas del SARS-CoV-2 para determinar su localización durante la infección.
Sobre la base de dos pantallas de perturbación genética independientes, identificamos 73 factores del huésped que, cuando se agotaron, provocaron cambios significativos en la replicación del SARS-CoV-2. De allí salieron tres dianas farmacológicas, y validamos la relevancia biológica y clínica de Tom70, IL17RA, PGES-2 y SigmaR1.
La estructura de microscopía crioelectrónica de 3 Å de Tom70, correspondió a un receptor de importación mitocondrial, en complejo con SARS-CoV-2 ORF9b, que proporciona información sobre cómo ORF9b puede modular la respuesta inmune del huésped.
Al estudiar todo el genoma humano, los individuos con genotipos correspondientes a niveles más altos de IL17RA soluble en plasma, tuvieron un menor riesgo de hospitalización por COVID-19.
Para demostrar el valor de nuestros datos para la reutilización de fármacos, en pacientes con SRAS-CoV-2 les preguntamos cómo les fue en comparación con pacientes clínicamente apareados, tratados con fármacos clínicamente similares que no inhiben el SRAS-CoV-2 .
Tanto la indometacina, un inhibidor del factor del huésped PGES-2, como los antipsicóticos típicos, seleccionados por su interacción con los receptores sigma, mostraron eficacia contra COVID-19 en comparación con celecoxib y antipsicóticos atípicos, respectivamente.

Diagnóstico

A escala molecular, un trabajo publicado en PNAS del 01/12/2020, reportó las secuencias completas de 1.932 genomas del SARS-CoV-2, que sumado a varios análisis de agrupamiento, permitieron identificar seis tipos de cepas. Hubo 13 variaciones de firma en forma de cambios de un solo nucleótido (SNV) en las regiones de codificación proteica y un SNV en la región 5 ‘no traducida (UTR). Los seis tipos de cepas y sus SNV de firma subyacentes se validaron en dos análisis posteriores de 6.228 y 38.248 genomas de SRAS-CoV-2 que estuvieron disponibles más tarde. Hasta la fecha, el tipo VI, caracterizado por los cuatro SNV de firma C241T (5’UTR), C3037T (nsp3F924F), C14408T (nsp12 P4715L) y A23403G (Spike D614G), con fuertes asociaciones alélicas, se ha convertido en el tipo dominante. La frecuencia cada vez mayor del haplotipo tipo VI 3037T-14408T-23403G en la mayoría de las muestras enviadas por varios países sugiere una posible ganancia de aptitud conferida por los SNV de firma de tipo VI. Este estudio también sugiere que las SNV pueden convertirse en una consideración importante en la clasificación y vigilancia de SARS-CoV-2.

Otro dato curioso sobre diagnóstico Covid-19, sacado de las «páginas mismas de la ciencia ficción» (para muchos) tuvo que ver con la «Detección sin amplificación de SARS-CoV-2 con CRISPR-Cas13a y microscopía de teléfono móvil«, publicado en Cell el 01/12/2020. Los investigadores del grupo de Jennifer A. Doudna, ganadora del Premio Nobel de Química, reseñado en CientMed, reportan:

El desarrollo de un ensayo CRISPR-Cas 13a sin amplificación para la detección directa de SARS-CoV-2 a partir de ARN de hisopado nasal, que se puede leer con un microscopio de teléfono móvil. El ensayo logró una sensibilidad de aproximadamente 100 copias / μL en menos de 30 minutos de tiempo de medición y detectó con precisión el ARN extraído previamente de un conjunto de muestras clínicas positivas en menos de 5 minutos. Combinamos crRNA dirigidos al ARN del SARS-CoV-2 para mejorar la sensibilidad y la especificidad, y cuantificamos directamente la carga viral mediante cinética enzimática. Integrado con un dispositivo lector basado en un teléfono móvil, este ensayo tiene el potencial de permitir una detección rápida y de bajo costo en el punto de atención del SARS-CoV-2.

Contención y Mitigación

En Venezuela, el Tablero Covid-19, reportó el domingo 06/12/2020, que ya superamos los 104.000 (104.177) casos confirmados, con 916 fallecidos, con una aparente e irregular estabilización de casos en diciembre de 350 a 400 infectados de Covid-19.

Tablero de Johns Hopkins University, 06/12/2020

En la región sudamericana, la situación sigue campante con nuestros vecinos, en el orden de los millones de casos: el domingo 06/12/2020, nuestro vecino, Brasil, superó los seis millones y medio de casos confirmados (puesto 3 mundial) y Argentina cercana al millón y medio (puesto 8 mundial). Colombia por encima del millón trescientos mil casos y Perú se acerca al millón (972.666) de infectados de Covid-19. Chile supera el medio millón y Ecuador se acerca a los 200.000 casos.

A escala mundial, Estados Unidos sigue entrampado con otra ola Covid-19, a pesar de ser el país con la mejor ciencia del mundo. La pandemia allá parece estar fuera de control, alcanzando la cifra de 214.870 casos diarios este fin de semana pasado. Las causas parecen ser muchas, la falta de un plan nacional de contingencia a escala federal, que sincronice la acción de todos los estados de la unión, que elimine las serias dificultades en el diagnóstico masivo, rastreo, la indisciplina social, y el libertinaje ante las recomendaciones del CDC sobre mascarillas, movilización, y distanciamiento grupal.

En cuanto a la mitigación, PNAS publicó el 03/12/2020, un interesante estudio sobre el efecto protector de las mascarillas. Los investigadores alemanes llegaron a la conclusión que 20 días después de convertirse en obligatorias, las mascarillas faciales redujeron el número de nuevas infecciones en alrededor de un 45%. Como los costos económicos son cercanos a cero en comparación con otras medidas de salud pública, las mascarillas parecen ser un medio rentable para combatir el COVID-19.