CM. Sinopsis 20, Covid-19 de siete días, 14/12 al 21/12/2020

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Rafael Rangel-Aldao, Editor

Resumen Ejecutivo

Dos hechos marcaron la semana pasada, la aprobación de la vacuna Moderna por la FDA, y la aparición en el Reino Unido, de la variante SARS-CoV-2 denominada VUI-202012/01, que parece ser más infecciosa pero menos letal y, tal vez, no tenga grandes consecuencias sobre la eficacia de las vacunas Pfizer y Moderna. Ayer mismo, domingo 20/12/2020, el CDC de Estados Unidos anunció la segunda ronda de vacunaciones con los trabajadores de las tiendas de suministros de comidas, los empleados de guarderías y otras personas en la primera línea de la fuerza laboral de Estados Unidos, junto con los adultos mayores de 75 años, según la recomendación que los funcionarios estatales utilizarán para tomar decisiones sobre la distribución limitada de suministros de vacunas. Moderna y Pfizer, merecen la mayor atención y detenimiento en el análisis, pues ambas vacunas representan uno de los mayores logros en la historia moderna, del poder benefactor de la ciencia y la tecnología

Las vacunas ARNm

La hazaña, completada en lo que va de año, se remonta al 10 de enero cuando se publica la secuencia genética del SARS-CoV-2 y cinco días después, el 15/01/2020, Moderna y el NIH realizan el diseño de su vacuna a base de ARNm, para iniciar la fase 1/2 dos meses después, el 16/03/2020. Pfizer y BioNTech, los acompañarían más tarde con un enfoque similar, el 02/05/2020.

En forma paralela, el ministerio de salud de Estados Unidos (HHS) anunció en marzo 2020, la operación Warp Speed, WS (velocidad de la luz) que consiste en un megaconsorcio público-privado para, acelerar en extremo el desarrollo y producción de vacunas Covid-19, de alta seguridad y eficacia. El apoyo de Warp Speed al desarrollo de las dos vacunas, Moderna y Pfizer, se puede resumir como sigue:

El 16 de abril: HHS liberó $ 483 millones en apoyo para la vacuna candidata de Moderna, que comenzó los ensayos de Fase 1 el 16 de marzo y recibió una designación de vía rápida de la FDA. Este acuerdo fue ampliado el 26 de julio para incluir $ 472 millones adicionales para respaldar el desarrollo clínico en etapa tardía, incluido el estudio ampliado de Fase 3 de la vacuna de ARNm de la compañía, que comenzó el 27 de julio.

El 22 de julio: HHS anunció hasta $ 1,950 millones en fondos a Pfizer para la fabricación a gran escala y la distribución a nivel nacional de 100 millones de dosis de su vacuna candidata. El gobierno federal será propietario de los 100 millones de dosis de vacuna inicialmente producidas como resultado de este acuerdo, y Pfizer entregará las dosis en los Estados Unidos si el producto recibe con éxito la EUA de la FDA o la licencia, como se describe en la guía de la FDA, después de completar la demostración de seguridad y eficacia en un gran ensayo clínico de fase 3, que comenzó el 27 de julio

Esta inversión sin precedentes significó una apuesta sin par al avance tecno-científico de Estados Unidos, es decir, comenzar la producción a gran escala sin siquiera saber la seguridad y eficacia de las vacunas. Pero la ciencia triunfó en estas dos semanas, primero con la aprobación de Pfizer/BioNTech y ahora con Moderna. ¿Por qué?, es la pregunta obligada. La respuesta, en realidad se remonta varios años atrás, inclusive al 14/04/2003 como fecha emblemática de la secuenciación del genoma humano. Desde entonces, casi dos décadas atrás, se super aceleró la genómica, y todas las otras ciencias ómicas, que en su conjunto representan el estudio molecular de toda la cadena de transferencia y expresión genética, desde el ADN, las proteínas y metabolitos, hasta los productos génicos de la microbiota. La aplicación de este conocimiento a las vacunas, en particular a las del Covid-19, fue reconocido por Science, como el Avance del Año 2020 (Breakthrough of the Year) Este 2020, agrega Science, «fue testigo de una explosión de investigación sobre COVID-19: a mediados de diciembre, se habían publicado más de 200.000 artículos en revistas revisadas por pares y muchos más se habían publicado en línea en servidores de preimpresión no revisados por pares. Los hallazgos clave aparecen a continuación, vinculados a la fecha en que aparecieron por primera vez en línea.

En la cronología de Science, destacamos en rojo la fecha del 19/02/2020 cuando se reportó la estructura de la espiga del SARS-CoV-2, objetivo de la futura vacuna Covid-19 de Pfizer y Moderna, entre otras. La estructura a escala de resolución atómica fue parte de la clave para lograr tan alta eficacia (mayor a 95%) en apenas nueve meses, a través de una combinación asertiva de, tomografía crioelectrónica, transcriptómica avanzada (ARNm modificados), e inmunología pronfunda. En efecto, el 18/08/2020, Science publicó un reporte que demuestra la importancia de la estructura atómica de la espiga para determinar y entender como se mueve el virus antes de penetrar la célula, después de explorar la superficie celular:

«El dominio del tallo de S de la espiga del SARS-CoV-2 contiene tres bisagras, lo que le da a la cabeza una libertad de orientación inesperada. Proponemos que las bisagras permiten que S escanee o pueda hacer un barrido de la superficie de la célula huésped, protegida como está de los anticuerpos por una extensa capa de glucano. La estructura del S nativo contribuye a nuestra comprensión de la infección por SARS-CoV-2 y al desarrollo de vacunas seguras.

En fecha posterior, el 30/10/2020, se explica cómo se mueven esas bisagras para facilitar la entrada del SARS-CoV-2 a las células objetivo, de allí que el secreto de la vacuna esté en poder expresar la conformación que hace más vulnerable al virus (prefusión) antes de penetrar con éxito el interior de la célula:

Los autores de un trabajo previo en Nature, Ke y col., clasificaron los trímeros de prefusión de acuerdo con las orientaciones del dominio de unión al receptor (RBD), en tres clases; los trímeros cerrados, abiertos y puntiagudos con conformaciones RBD [Receptor Binding Domain] móviles, pero en su mayoría cerradas, que se caracterizan por una densidad de electrones de una semana. En la conformación abierta, el RBD de uno o dos de los monómeros de pico está expuesto en la superficie y disponible para el reconocimiento ACE2Una vez unido al receptor ACE2, el trímero del pico de preferencia sufre una transición estructural a la isoforma posfusión en la que el péptido de fusión y los dominios transmembrana se unen, formando una estructura larga en forma de aguja. Sin embargo, los trímeros posfusión encontrados sobre los viriones libres pueden ser parte del mecanismo de defensa del SARS-CoV-2. Los trímeros posfusión podrían expresarse para proteger al virus de la respuesta inmune del huésped, ya que protege a los trímeros de prefusión de los anticuerpos neutralizantes. Por lo tanto, es esencial considerarlo durante la formulación de la vacuna.

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00365-7

¿Cómo logró Moderna estabilizar la conformación prefusión de la espiga del SARS-CoV-2 para alcanzar una mejor respuesta inmune a la vacuna?

A través de la identificación de 2 sustituciones de prolina (2P) en el vértice de la hélice central y la repetición 1 de la heptada, fue que lograron estabilizar eficazmente las proteínas MERS-CoV, SARS-CoV y coronavirus humano HKU1 S en la conformación de prefusión. Aparte de ello, un grupo de la Universidad de Texas publicó un trabajo en Science, el 18/09/2020, que demuestra como la sustitución del amino ácido alanina (A) por prolina (P) en la posición 942 de la secuencia aminoacídica de la proteína-espiga, fue capaz de aumentar la traducción ribosomal hasta seis veces, para beneficio de la producción intracelular de la vacuna. Con tales modificaciones en la codificación del ARNm de la espiga, fue posible para Moderna obtener una respuesta óptima a la vacuna:

Eric Topol ilustró en un Tweet del 13/12/2020, de manera esquemática y muy gráfica el sitio genómico para la sustitución con las dos prolinas en la estructura de la hélice central de la espiga o pico del SARS-CoV-2:

https://twitter.com/erictopol/status/1338210550740762624?lang=es.
Nota: K = Lisina; V = Valina; N = Asparagina, L= Leucina, P = Prolina.

El otro secreto que explica la muy alta eficacia de las vacunas de ARNm, consistió en optimizar la traducción del ARN para lograr una mayor inmunogenicidad del antígeno, al modificar el ARN con nucléosidos, como inicialmente lo demostró un artículo de Immunity el 30/10/2020:

Aquí, proporcionamos una evaluación detallada de la inmunogenicidad de las vacunas de ARNm modificado con nucleósidos (ARNm-LNP) encapsuladas en nanopartículas lipídicas que codifican la proteína de pico de SARS-CoV-2 de longitud completa o el dominio de unión del receptor de pico en ratones. Demostramos que una sola dosis de estas vacunas induce fuertes respuestas de células T CD4 + y CD8 + de tipo 1, así como respuestas de células B de memoria y plasma de larga duración. Además, detectamos respuestas de anticuerpos neutralizantes robustas y sostenidas y los anticuerpos provocados por las vacunas de ARNm modificado con nucleósidos no muestran una mejora de la infección in vitro dependiente de anticuerpos.

El tercer avance científico, determinante también, en el logro de la alta eficacia de las vacunas de ARNm, fue la aplicación de inmunología profunda, según lo explica un artículo de Immunity, del 21/11/2020, que detalla como se pueden alcanzar, potentes respuestas del centro germinal específico de antígeno, asociadas a la generación de anticuerpos neutralizantes:

Demostramos que una sola inmunización con ARNm de SARS-CoV-2, pero no con la vacuna de proteína recombinante, provocó potentes respuestas de células coadyuvantes foliculares (Tfh) GC B y T específicas del SARS-CoV-2, así como LLPC y MCB. Es importante destacar que las respuestas de GC se correlacionaron fuertemente con la producción de anticuerpos neutralizantes. Las vacunas de ARNm indujeron reguladores clave de manera más eficiente del programa de células Tfh e influyeron en las propiedades funcionales de las células Tfh. En general, este estudio identifica las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2 como fuertes candidatos para promover respuestas inmunes robustas derivadas de GC.

Además, y como si fuera poco lo ya explicado, JAMA reportó el 03/09/2020 que,

Según Otto Yang, MD, investigador de enfermedades infecciosas y médico de la Universidad de California, Los Ángeles, Escuela de Medicina David Geffen, las células del cuerpo solo muestran proteínas virales en su superficie a través de esta vía si son esas mismas células las que produjeron las proteínas vacunales. “Si simplemente se inyecta una proteína o se inyecta un virus muerto, no entra en esa vía y no se muestra de esa manera, por lo que las células T no se estimulan”, dijo. Incluso entre las plataformas basadas en genes , existen distintas ventajas. Al eliminar el vector viral, tanto las vacunas de ADN como las de ARNm eliminan el riesgo de inmunidad preexistente contra él, lo que puede limitar la eficacia. «Si su sistema inmunológico borra un vector antes de que entre en las células, eso es un gran problema», dijo Yang.

Todo ello no significa que los avances de las vacunas de ARNm hallan resuelto la protección del Covid-19. En la Sinopsis 17 y en un artículo previo de CientMed, se destaca el aspecto ético, tratado en su oportunidad por la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos, NAM, que sugiere un protocolo de asignación equitativa de la vacunación, cuyos principios básicos son, 1) Máximo beneficio para todos; 2) Atención universal; 3) Resolver las desigualdades de la atención de salud. De igual forma, la NAM, propone tres principios de acción en la vacunación: 1) Justicia, 2) Transparencia, 3) Evidencias científicas. Queda pendiente el efecto de la vacunación en los menores de 18 años, así como las fases 3 de grupos socio-económicos minoritarios, la duración de la protección de la vacuna, el uso en niños, la respuesta etnogeográfica, así como también la forma de evitar o mitigar las reacciones secundarias en personas con antecedentes de serias alergias, entre otras cuestiones que solo la vacunación masiva y el tiempo podrán resolver.

La nueva variante SARS-CoV-2

La dinámica de la espiga del SARS-CoV-2 resalta la importancia que puede tener la sustitución de apenas un aminoácido en la transmisión y posible letalidad del Covid-19. Ahora, aparece una nueva variante en el Reino Unido que podría explicar el súbito aumento de la transmisión del virus. Así lo publica el BMJ esta semana pasada, el 16/12/2020, con el VUI-202012/01 («Variante en investigación» en diciembre de 2020), que se define por un conjunto de 17 cambios o mutaciones. Uno de los más importantes es una mutación N501Y [Asparagina501Tirosina] en la proteína pico que el virus usa para unirse al receptor ACE2 humano. Los cambios en esta parte de la proteína de pico pueden, en teoría, hacer que el virus se vuelva más infeccioso y se propague más fácilmente entre las personas. Según expresó el ministro de salud inglés, Matt Hancock, en la Cámara de los Comunes el 14 de diciembre, el análisis inicial demostró que la nueva variante «puede estar asociada» con el reciente aumento de casos en el sureste de Inglaterra. Sin embargo, esto no es lo mismo que decir que la variante está provocando el aumento.

La nota del BMJ del 16/12/2020 coincidió con con una publicación posterior de la OPS/OMS, del 19/12/2020, en el sentido que,

La evidencia indica que las variantes genéticas del SARS-CoV-2 identificadas hasta la fecha tienen una influencia mucho menor en la transmisibilidad del virus y la gravedad de la COVID-19 que otros factores de riesgo, como la edad, las condiciones subyacentes o incluso el comportamiento social y el apego a las medidas de salud pública.

Venezuela y Sudamérica

El país continúa en plena fase exponencial de la pandemia, y supera los 110.000 (110.075) casos confirmados, acumula casi mil fallecidos (988), y dibuja en diciembre 2020, una aparente e irregular estabilización de casos entre 350 a 400 infectados de Covid-19.

Nuestro vecino, Brasil, superó el domingo 20/12/2020, los siete millones de casos confirmados (puesto 3 mundial) y Argentina está por el millón y medio (puesto 8 mundial). Colombia por encima del millón quinientos mil casos y Perú se acerca al millón (997.817) de infectados de Covid-19. Chile supera el medio millón y Ecuador encima de los 200.000 casos. Venezuela en 110.075 infectados, y Paraguay en 99.789 casos.

Lo más visto

Comentarios sobre lo más visto en el Portal Digital

El número de visitas del Portal aumentó en un 63% con relación a la semana pasada (1.686 vs 1.033), que se debió en gran parte a la publicación del Suplemento 2 de la Gaceta Médica de Caracas, ubicado en el primer puesto de la clasificación, dedicado al Covid-19 con artículos casi todos en inglés, que sumaron el 33% de las consultas. En segundo lugar, con un 12,75% de las vistas, siguió la nota explicativa del Portal sobre la validez del extracto vegetal DR10 que anunció el gobierno el 26/10/2020. El volumen 128 Número 4 de la Gaceta Médica de Caracas, ocupó el tercer lugar y agregó un 9% de las consultas; así como también destacó en la clasificación, el Menú de Acceso de los diez números más recientes de la revista, en quinto lugar, con el 4,57% de las vistas. De esta manera, la Gaceta Médica de Caracas con un contenido total de 44 artículos en dos números consecutivos, acumuló casi la mitad de las consultas la semana pasada (46,57%) y, por primera vez, la revista emblemática de la Academia Nacional de Medicina ocupó los primeros lugares en la preferencia de los usuarios del Portal Digital. El cuarto puesto fue para el Menú de Inicio del Portal; y desde el sexto al octavo puesto lo ocuparon sendos artículos individuales de CientMed relacionados al Covid-19. En este sentido, un editorial en inglés de CientMed que alcanzó el séptimo lugar, tuvo como objetivo catalítico vincular el Suplemento de la Gaceta Médica de Caracas con otras publicaciones del Portal sobre el mismo tema, y de esa manera ofrecer una visión de conjunto del Covid-19 a los usuarios. La prominencia de ambos artículos en los lugares 1 y 7, dentro de 170 posiciones de la clasificación, es signo inequívoco que se alcanzó el propósito del enlace editorial. Los puestos noveno y décimos completaron la clasificación de lo más visto, también con otros temas del Covid-19. De este tipo de análisis cuantitativo sobre el interés de la audiencia en plena pandemia, resalta de nuevo el patrón de los usuarios en preferir explicaciones científicas sobre el estado de la salud en Venezuela y el mundo.

Esta semana pasada, el Portal Digital fue consultado por 824 usuarios (aumento de 85% con relación a la semana anterior), en 180 ciudades (61% de aumento) de 40 países (29% de aumento) en América, Europa, Asia y África, según este orden de audiencia de Google Analytics:

9 comentarios en “CM. Sinopsis 20, Covid-19 de siete días, 14/12 al 21/12/2020”

  1. Arturo J Martí-Carvajal

    Señor Editor:

    Muchas gracias por esta nueva entrega de información sobre el Covid 19, a través de la sinopsis semanal.
    Atentamente,

    Arturo Martí-Carvajal

  2. Qué bien, Dr. Rangel, todo muy bien digerido y presentado en su extensión toda la complejidad para el desarrollo de la vacuna mRNA, gracias por la excelente sinopsis.

    1. Academia Nacional de Medicina

      El Editor agradece todos sus comentarios, además que ayudan a conocer en qué medida llega la información a los usuarios activos del Portal. Gracias de nuevo.

  3. Dr. Rangel, un breve comentario para un extraordinario trabajo con tres puntos relevantes:
    1. La excelente sinopsis, con claridad informativa,
    2. El incremento de visitas en el portal digital y lecturas de Cient Med y,
    3. La buena noticia sobre la variante detectada en UK, que es menos agresiva, ésto por
    la circunstancia de haberse reportado sólo ayer 35.000 nuevos contagios.
    De nuevo reitero el ya acostumbrado mensaje de felicitaciones por su
    dedicación y empeño en mantener una actividad plena de calidad.
    Néstor Añez

    1. Academia Nacional de Medicina

      Dr. Añez, gracias por tan alentador comentario. La variante en el Reino Unido, según el Primer Ministro Boris Johnson, es un 70% más infecciosa que la original en ese país. Esperemos mayores datos para conocer su verdadera dimensión y consecuencias, que hasta ahora significan el cierre puertas adentro y fuera del Reino Unido. Europa está alerta, y el Gobernador de Nueva York pide la suspensión de vuelos de Londres a la gran metrópolis estadounidense.

      1. Academia Nacional de Medicina

        El Dr. Julio Castro prepara un manuscrito para CientMed, sobre sus resultados de Covid-19. Gracias por sus alentadores comentarios, Dr. Bianco.

  4. Pude volver a leer y disfrutar del estupendo inventario de CientMed de la semana 14.12 al 21.12, que nos ayuda enormemente a comprender y seguir tareas tan fundamentales como la operatividad de las dos vacunas, y las impresiones sobre el posible impacto de la variante proveniente de Inglaterra. Añadiría en el reporte de prevalencia de la infección en latinoamerica, lo reportado por la red hospitalaria nacional que coordina el Infectólogo Julio Castro. La verdad en Venezuela sobre el COVID-19 es muy grave.

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