CM. Sinopsis 25, COVID-19 de siete días, del 19/01 al 25/01/2021

Rafael Rangel-Aldao, Editor

Esta semana pasada podría denominarse como la del epítome de las variantes SARS-CoV-2, que fue el tema dominante como lo muestra la gráfica de arriba, elaborada por el Dr. Eric Topol en uno de sus Tweets que más bien parecen preimpresos abreviados. En forma paralela dominó la escena, el tercer acto de las campañas de vacunación, donde Estados Unidos logró recomponer su «roll out» para lograr el viernes pasado, 22/01/2021, la cifra de 1 millón de dosis administradas en un día, tal como lo reseña Bloomberg con datos del CDC de Atlanta. De seguir ese ritmo (que aumentará) y no falle el suministro de vacunas, el equipo del Presidente Biden logrará su cometido de vacunar 100 millones de personas en 100 días.

El otro hecho interesante de la semana tuvo que ver con el cambio en las fuentes de información científica, con una rápida evolución de las revistas especializadas hacia los preimpresos, y de allí a revistas de «negocios» como The Economist, además de diarios como The New York Times y Washington Post, y agencias de noticias como Bloomberg y Associated Press, hasta desembocar en videos y audio entrevistas de redes como JAMA Network y Medscape o inclusive, nuestras propias estaciones de radio venezolanas. Como veremos abajo en mayor detalle, tres de esas entrevistas, dos de Estados Unidos y una nacional, produjeron información clara, concisa y sintética sobre ambos temas del Covid-19, variantes y vacunaciones, que coinciden en extrema exactitud con las más recientes y sólidas publicaciones científicas. Para una entrevista al respecto, de todo público, clara, concisa, informativa y divertida, es recomendable la del Dr. Anthony Fauci.

La otra noticia importante tuvo que ver con la vacuna rusa, Sputnik V, que ahora surge como una posible alternativa válida mediante su aplicación para el uso de emergencia, a la Agencia Europea de Medicinas, así como su aprobación previa en Hungría, sumado esto al despliegue de la campaña de vacunación en Argentina, el apoyo del gobierno alemán, y la colaboración en vacunas de adenovirus de Gamaleya y AstraZeneca.

Noticia de última hora

El Ejecutivo Nacional anunció el 24/01/2021, un nuevo medicamento contra Covid-19, desarrollado en Venezuela con el nombre de Carvativir. Sin embargo, no hay detalles verificables aún sobre la estructura química del Carvativir, que se supone es un derivado del tomillo, con el nombre químico de 2-isopropil-5-metilfenol, cuyas propiedades farmacológicas para reducir la inflamación son bien conocidas, así como otras múltiples aplicaciones «terapéuticas frente a diversas enfermedades cardiovasculares, neurológicas, reumatológicas, gastrointestinales, metabólicas y malignas.» De igual forma, se conocen muchos detalles a escala molecular del mecanismo de acción del timol. No obstante, hay que esperar las especificaciones de los ensayos, farmacológicos y clínicos que dan soporte a la aprobación de este medicamento para su aplicación en Venezuela. Es probable que el gobierno nacional suministre en los próximos días, la confirmación del agente químico, las pruebas preclínicas, y las clínicas de la fase 1 a la 3 sobre la seguridad y eficacia del Carvativir, en el tratamiento del Covid-19 en sus diversas manifestaciones patológicas en múltiples grupos demográficos. Hay que recordar la controversia del Remdesivir y la recomendación negativa de la Organización Mundial de la Salud, OMS. También es probable que al igual que para otros medicamentos antivirales, la OMS se pronuncie sobre este compuesto que anunció el Gobierno.

Las Variantes

El impacto de las variantes está cada día más claro, como apunta un editorial de The Lancet, del 21/01/2021. Ya se sabe que al menos una de esas variantes es más transmisible, si bien aún hay dudas sobre las otras dos, e incluso todas ellas están ya presentes en las Américas como lo indica un informe de la OPS del 20/01/2021. También se entiende un poco más el posible efecto de esas variantes sobre las hospitalizaciones, fallecimientos y hasta el impacto en las vacunas de ARNm como las de Pfizer y Moderna. Hasta ahora, parece ser que no habrá escape del virus ante esas vacunas, si bien el estudio preliminar que así lo indica, publicado en un preimpreso, fue con un número limitado de pacientes (20), cuyo resultado fue el siguiente: la actividad de sueros de vacunados contra las variantes de SARS-CoV-2 que codifican a E484K o N501Y, o la combinación K417N: E484K: se redujo en un margen pequeño pero significativo para N501Y . El resultado final de ese estudio fue de un menor tenor de anticuerpos neutralizantes pero eficaces, tanto en los vacunados y convalecientes con respecto al virus silvestre (ver figura sobre actividad neutralizante, abajo).

**Fig. 1. Plasma neutralizing activity**

En otro preimpreso, del 19/01/2021, sobre el mismo tema de las variantes, también con un número limitado de sueros de vacunados con ARNm, la vacuna BNT162b2, los investigadores reportaron los siguientes datos:

Las Entrevistas sobre las Variantes

Ahora viene lo interesante de las entrevistas sobre este tema (que también trataron las campañas de vacunación como veremos abajo). En un solo día, el editor de JAMA, Howard Bauchner, entrevistó a la nueva directora del CDC, la Dra. Rochelle Walenski, de Harvard, y a los doctores, Paul Offit, un experto en vacunas del Hospital de Niños de la Universidad de Pennsylvania en Philadelphia, y Robert M. Watcher, jefe del servicio de medicina interna del Centro Médico de la Universidad de California en San Francisco, UCSF. Entre ambos surgió una controversia que incluye a las variantes y las campañas de vacunación, que serán tratadas por separado. He aquí extractos de esa conversación por demás fascinante y aleccionadora. En primer término, la Dra. Walenski:

Walenski: Parte del problema con la detección de las variantes, es la falla en la infraestructura de diagnóstico y seguimiento de infectados y contactos. Resolver esto es una prioridad máxima del nuevo gobierno para potenciar la vigilancia epidemiológica de las variantes a escala genómica en todo el país. Las variantes preocupan por, 1) el mayor contagio, 2) el incremento de la morbilidad y mortalidad, 3) Aún no sabemos cuan eficaces son las vacunas en el mundo real y, 4) los tratamientos contra esas variantes. Las vacunas son tan buenas, sin embargo, que nos dan una especie de amortiguador ante las mutaciones, de repente baja la eficacia de 95% a 70%, pero es que las vacunas contra influenza tienen una eficacia de 75% y las usamos todos los años.

Nota del Editor: el Dr. Anthony Fauci, en una rueda de prensa el 21/01/2021, en la Casa Blanca, utilizó el mismo término de «amortiguación» de las vacunas ante las variantes para significar que aun cuando el título de anticuerpos neutralizantes de los vacunados sea menor, su eficacia será suficiente para evitar el escape del virus a la protección de la vacuna. También dijo Fauci que la variante británica, B.1.1.7 tiene mayor capacidad de transmisión (2x), y mientras eso ocurra habrá mayor número de hospitalizaciones y muertos. Las mutaciones también tendrán su efecto sobre los anticuerpos monoclonales, pero el impacto sobre las vacunas (de acuerdo a los preimpresos citados arriba) no será mucho mayor, porque el «cushion effect» -amortiguador- de las vacunas compensarán con su eficacia la protección contra el virus. Por el efecto neutralizador contra el virus, las vacunas harán que haya menor carga viral en las mucosas y de esa forma, menor también será la capacidad de transmisión de virus.

El efecto de las variantes según el Dr. Paul Offit (19/01/21)

39:12-43:26 Offit. Hay tres variantes importantes hasta ahora, y una de ellas es B.1.1.7, que se debe identificar rápidamente a través de la vigilancia epidemiológica con secuenciación genómica asap, como hacen los ingleses. Una vez identificada la variante, el experimento clave es verificar si los sueros de vacunados son capaces de neutralizar al virus mutado. La gente de Pfizer hizo eso y hallaron que su vacuna sí neutraliza al virus. Con la variante de Sudáfrica hay un preimpreso que demuestra como la mitad de los sueros de convalecientes (22/44) no neutralizaron al virus, pero los que sí neutralizaron al virus provinieron de pacientes que sufrieron la enfermedad grave. Pero ese no es el experimento más importante, sino aquél que prueba como es la respuesta de los vacunados ante las variantes. Esto es así por cuanto las vacunas pueden inducir una mayor respuesta inmune que la enfermedad misma, con diferentes grados de inmunidad, o menor capacidad de neutralización viral por anticuerpos. Además, hay que complementar esto con la respuesta de la células T citotóxicas y las de memoria. Si se da el caso de resistencia las vacunas por las variantes virales, entonces hay que pensar en vacunas polivalentes de ARNm.

Las variantes genéticas seguirán su curso emergente hasta que aumente considerablemente la proporción mundial de vacunados, de tal manera que es posible que haya algunas variantes que escapen al efecto protector de las vacunas, sobre todo si no se aplican las dos dosis a los vacunados. Si llegara a ocurrir la resistencia a vacunas, la alternativa será la de producir una segunda generación de vacunas multivalentes contra múltiples epítopos de las proteínas del virus tal como lo indica el siguiente trabajo:

Este estudio tuvo como objetivo predecir una nueva vacuna quimérica dirigiéndose simultáneamente a cuatro proteínas estructurales principales, mediante el establecimiento de una relación ancestral entre diferentes cepas de coronavirus. Las regiones conservadas de los conjuntos de proteínas homólogas de glicoproteína de pico, proteína de membrana, proteína de envoltura y proteína de nucleocápside se identificaron mediante alineación de secuencias múltiples. Los análisis de filogenia del genoma completo indicaron que cuatro proteínas reflejaban la estrecha relación ancestral del SARS-CoV-2 con el SARS-COV-1 y el coronavirus de murciélago.

La otra alternativa para neutralizar las variantes virales es el uso del abordaje computacional, in silico, como lo indica esta reciente publicación en Nature Scientific Reports, del 21/01/2021:

En este estudio, diseñamos mediante computación una vacuna multiepítopo utilizando la glucoproteína de pico del SARS ‐ CoV ‐ 2. La calidad general de la vacuna candidata se validó in silico y la simulación de la dinámica molecular confirmó la estabilidad de la vacuna diseñada. Los estudios de acoplamiento revelaron interacciones estables de la vacuna con los receptores Toll-Like y los receptores MHC. La clonación in silico y la optimización de codones respaldaron la expresión competente de la vacuna diseñada en el sistema de expresión de E. coli. Los análisis computacionales sugieren que la vacuna multiepítopo diseñada es estructuralmente estable, lo que puede inducir respuestas inmunitarias específicas y, por lo tanto, puede ser una vacuna candidata potencial contra el SARS ‐ CoV ‐ 2.

Para los escépticos de la vía in silico del diseño de vacunas, que neutralicen mutaciones de la proteína de la espiga viral, hay evidencias experimentales publicadas en NPJ Vaccines, del 08/10/2020, que respaldan la utilidad de este enfoque. Mediante esta vía, fue posible predecir con acierto cómo no serían afectadas las vacunas por la mutación D614G en la proteína de pico SARS-CoV-2:

Se ha especulado que la mutación ‘D614G’ (cambio de aspartato a glicina en la posición 614) de la proteína pico del SARS-CoV-2 afecta negativamente la eficacia de la mayoría de las vacunas, así como a las contra medidas dirigidas a esta glicoproteína, lo que daría lugar a una combinación frecuente de vacunas.
Los ensayos de neutralización de virus se realizaron utilizando sueros de hurones que recibieron dos dosis de la vacuna INO-4800 COVID-19 [basada en ADN] y aislados de virus australianos (VIC01, SA01 y VIC31) que poseen o carecen de esta mutación pero que por lo demás son comparables entre sí. A través de este enfoque, apoyado por el modelado biomolecular de esta mutación y la mutación P314L, comúnmente asociada a la ARN polimerasa dependiente de ARN, demostramos que no hay evidencia experimental que respalde esta especulación.

**Neutralizing titres to three circulating Australian SARS-CoV-2 isolates following prime-boost vaccination with INO-4800**

Las Campañas de Vacunación 3.0

Comienza a dibujarse un patrón asertivo de las campañas de vacunación, en primer lugar está la noción del comando y control que ya vimos en la entrevista del editor de NEJM al Dr. Thomas Lee editor médico de Press Ganey, el 07/01/2021. Ahora, con la nueva administración de Estados Unidos, ya hay un plan federal al respecto, que supone una estrategia nacional coordinada, y la garantía al acceso de atención médica, diagnóstico y vacunas, así como a la descentralización de la vacunación para incluir al ciudadano de «abajo/arriba», es decir, llegar directamente a las comunidades, a través de escuelas, iglesias, centros comunitarios, estadios, y estacionamientos, para vacunar al mayor número posible de personas objetivo. Esta semana pasada el ritmo de vacunaciones en Estados Unidos alcanzó la cifra de un millón de dosis diarias. El Plan Nacional contempla:

… Una respuesta pandémica coordinada que no solo mejora la efectividad de nuestra lucha contra COVID-19, sino que también ayuda a restaurar la confianza, la responsabilidad y un sentido de propósito común en nuestra respuesta a la pandemia.
National Strategy for the COVID-19 Response and Pandemic Preparedness. January 2021

Las Entrevistas

Las entrevistas de la semana, sin embargo, son aún más elocuentes sobre cómo hacer una campaña:

02:37-04:02 Watcher: «todo el mundo sigue un plan hasta recibir un golpe en la boca», dice el boxeador Mike Tyson. Bueno, resulta que los planes muy complicados se caen en las primeras de cambio. …Hay que responder con velocidad y asegurar que la mayoría se vacune con las dos dosis, y la mejor forma de hacerlo es mediante una dosis por lotería, que asegura un mayor número de vacunados casi de inmediato.
04:21-07:00 Offit: En una campaña de vacunación lo más importante no es la lotería sino el mensaje adecuado que asegure el mayor número de vacunados con las dos dosis. Después de la primera dosis y durante tres semanas, la eficacia de Pfizer o Moderna fue de 52%, además que la segunda dosis aumenta la eficacia al 95% y asegura la durabilidad de la protección por la respuesta de las células T. El mensaje es importante porque la gente cree que esa inmunidad del 95% se logra con la primera dosis, y piensa que no necesitará la segunda dosis. Aparte de eso, que es de por sí bien importante, al vacunarte con una sola dosis puedes estar favoreciendo la selección de variantes virales que sean resistentes a la vacuna. Total, un desastre causado por un mensaje erróneo y confuso para el gran público.
28:38-31:10 Offit. 1) Hay que mantener a la gente asintomática alejada de los hospitales, 2) Reducir los fallecimientos. Para ello la vacuna de Johnson y Johnson tiene la ventaja de tener una sola dosis. Todo eso será una prueba de fuego para todas la vacunas cuando se ensayen en el mundo real, y no bajo las condiciones controladas de la fase 3.

La Vacuna Rusa

El 22/01/2021, la agencia de medicamentos de Hungría otorgó la aprobación inicial a la vacuna contra el coronavirus Sputnik V de fabricación rusa. La autorización de emergencia es inicialmente válida por seis meses, pero podría extenderse por otros seis meses más informó el portal de noticias húngaro portfolio.hu. La vacuna aún tendría que ser aprobada por una segunda agencia antes de que pudiera distribuirse, informó la emisora estatal MTV. Los funcionarios rusos dijeron que el país podría comenzar a enviar dosis de la vacuna en febrero. Hungría aprobó la vacuna independientemente de la Unión Europea, lo que podría generar un enfrentamiento con Bruselas. El pinchazo al brazo aún no ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), aunque Rusia solicitó el registro de la vacuna el miércoles 20/01/2021. El primer ministro Viktor Orban se ha quejado de que Hungría no estaba recibiendo suficientes dosis de vacuna a través de la UE.
DW, 22/01/2021

Alemania ofrece apoyo

El jueves, la canciller alemana, Angela Merkel, ofreció apoyo a Rusia con su vacuna, pero solo si es aprobada por los reguladores de la UE. Merkel dijo que el instituto de investigación alemán Paul Ehrlich podría ayudar a guiar a Rusia a través del proceso de aprobación de la Unión Europea.

Colaboración de Gamaleya con AstraZeneca

Según fuentes del Gamaleya Institute, fabricante de la vacuna rusa Sputnik V, la Russian Direct Investment Fund ha ofrecido a la farmacéutica AstraZeneca ensayos clínicos con ambas vacunas con el objeto de conseguir un prime-boost heterólogo pero con vectores de chimpancé y humanos Ad26. La farmacéutica inglesa aceptó la propuesta y comenzarán los ensayos para finales de ese año 2020.
Con esta plataforma se intentará evitar la aparición de una respuesta inmune al primer vector que se administre, lo que podría atenuar la respuesta inmune a la segunda dosis en el caso de que se utilizara el mismo vector para ambas dosis. De esa manera el novedoso esquema de vacunación podría aumentar la eficacia global de la vacuna inglesa.

La situación de las vacunas anti Covid-19, en Venezuela

De nuevo ciertas entrevistas excepcionales son una fuente inagotable y fiable de información sobre el Covid-19, en este caso sobre nuestro propio país. Esta vez se trató del Presidente de la Academia Nacional de Medicina de Venezuela, el Dr. Enrique Santiago López Loyo, en una entrevista de radio con Román Lozinski, reseñada y «diseccionada» por CientMed, el 21/01/2021:

Venezuela quedó fuera del Mecanismo COVAX para el suministro de vacunas por organismos multilaterales

02:46 min. Por ese mecanismo habría sido posible para el país acceder al 20% de las dosis necesarias para vacunar a nuestra población, pero Venezuela «ha tenido la dificultad para pagar» su contribución, y acumula una deuda de USD 11 millones. El otro mecanismo es el Fondo Rotatorio de la OPS, pero desde el 2016 Venezuela no hace más compras por esa vía (para vacunas convencionales, muy necesarias para cualquier país, tales como polio, neumococo, rubéola, sarampión, entre otras).
03:54 min. Como alternativa hay que ir al mercado secundario, pues la vía de la OPS se ha vuelto cuesta arriba, mire que en septiembre pasado, por la deuda morosa se suspendió el derecho a voto de Venezuela en esa organización. Tal vez a través de UNICEF podría ser la otra vía, excepto que el ejecutivo inició contactos con la Federación Rusa para adquirir un número indeterminado de dosis (2.000)

La vacuna de Gamaleya, la rusa.

09:25 min. De la evaluación comparativa de las seis vacunas aprobadas en el mundo [ya hay once aprobadas por al menos un país]. La vacuna rusa usa una tecnología convencional a partir de una adenovirus inactivado de la gripe, mediante una combinación del adenovirus 2 y el 5. Cuando se compara con Pfizer nos encontramos con una biotecnología superior, que utiliza fragmentos del RNA del código genético del virus que garantiza una eficacia superior del 95% y más. La vacuna rusa, se acuerdo a las propias cifras de allá, alcanza una eficacia del 92%. La observación nuestra es que no conocemos el resultado de la fase 3 de esta vacuna en Venezuela, así pues que no tenemos información alguna sobre la seguridad y eficacia de la vacuna en los venezolanos. No obstante, parece ser que los efectos colaterales o secundarios acá son los esperados para cualquier vacuna, es decir, en el rango del 1% de la población vacunada.

El plan de vacunación nacional

El Poder Ejecutivo creó el Comité Nacional para la Introducción y Despliegue de las Vacunas contra Covid-19, y los Subcomités Técnicos correspondientes. Gaceta Oficial, del 13/01/2021:

El Gobierno Nacional también dio a conocer los nombres de los Integrantes del Comité Nacional para la Introducción y Despliegue de las Vacunas contra Covid-19 en Venezuela (Gaceta Oficial del 11/01/2021). .

Al respecto, fue posible recopilar información básica sobre la trayectoria en salud pública y afines, de este selecto grupo de venezolanos que tendrán bajo su responsabilidad la tarea histórica de combatir la pandemia mediante la «introducción y despliegue de las vacunas contra Covid-19.» Se conoce del grupo que una de las especialistas trabaja en el Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel, con experiencia en Clínicas Populares (NG); otra integrante del equipo (MEM), es o ha sido la coordinadora del área de Diplomados de la Universidad de las Ciencias de la Salud (UCS) “Hugo Chávez Frías”. Hay otra integrante, farmacéutica de la UCV, que tiene experiencia como Directora de Economía en Salud del MPPS (JC); también está la Directora de Epidemiología del Estado Nueva Esparta (MB); y la Directora de Enfermería del MPPS (RG); y un viceministro del MPPS (GB) con responsabilidad en la Empresa Socialista para la Producción de Medicamentos Biológicos (Espromed BIO, C.A.). También forma parte del equipo, un ingeniero (OC), que es Director General del Servicio Autónomo de Contraloría Sanitaria (SACS); así como el Director General de Epidemilogía del MPPS (JMG) ligado a las jornadas de vacunación a escala nacional.