Denisa Bojkova, et al. DOI: 10.1056/NEJMc2212136
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 02/01/2022
AL EDITOR:
A partir del 10 de noviembre de 2022, el brote mundial en curso de viruela símica (recientemente renombrado mpox) ha resultado en 79,231 casos en 110 países y 49 muertes, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Aproximadamente el 10% de los pacientes con mpox son hospitalizados.1
Tecovirimat (ST-246), cidofovir y brincidofovir (CMX001) son los agentes antivirales utilizados actualmente para el tratamiento de mpox.2 Los virus mpox (MPXV) actualmente en circulación tienen alteraciones genómicas que no se observaron previamente y parecen afectar la biología del virus, como lo indican las características clínicas y epidemiológicas observadas con los virus en el brote actual, que son diferentes de las observadas en brotes mpox anteriores.2-5 Estas alteraciones también pueden afectar la sensibilidad del virus a los medicamentos antivirales.
Obtuvimos aislados de MPXV de 12 pacientes, que no tenían relación conocida entre sí, durante el brote actual para evaluar la sensibilidad del virus a tecovirimat, cidofovir y brincidofovir en modelos de línea celular de uso común y cultivos primarios de tipos de células patológicamente relevantes (fibroblastos del prepucio humano [HFF] y queratinocitos del prepucio humano [HFK]) (Tabla S1 en el Apéndice Suplementario , disponible con el texto completo de esta carta en NEJM.org). Todos los aislados reaccionaron con cebadores que detectan el clado II (clado de África occidental) y tenían perfiles mutacionales que se parecían mucho a los de un genoma de referencia del brote mundial actual (ON563414.2) (Figs. S1 y S2 y Tabla S2), resultados que son consistentes con hallazgos anteriores.2,3,5 Sin embargo, los aislados y ON563414.2 albergaban mutaciones en la ADN polimerasa viral (gp57, el objetivo de cidofovir y brincidofovir) y en F13L (gp45, el objetivo de tecovirimat) que no estaban presentes en un genoma de referencia (MT903344.1) antes del brote actual. Estas mutaciones han surgido sin la presión selectiva conocida de los medicamentos antivirales.
Todos los aislamientos se replicaron en células HFF y HFK, como lo indica la tinción de inmunofluorescencia para orthopoxvirus (Figura 1A y Fig. S3) y la detección de ADN de virus en sobrenadantes celulares (Fig. S4). Se observaron efectos citopatogénicos pronunciados en las células HFK pero no en las células HFF.
Tecovirimat, cidofovir y brincidofovir inhibieron la infección por MPXV de manera dependiente de la dosis (Figura 1B). La concentración inhibitoria del 50% (IC50) de los fármacos varió de 4 a 20 nmol para el tecovirimat, de 5 a 32 μmol para el cidofovir y de 9 a 152 nmol para el brincidofovir. IC50 Los valores determinados en líneas celulares continuas difirieron sustancialmente de los de los cultivos primarios, en particular para cidofovir y brincidofovir (Fig. S5 y Tabla S3), hallazgos que enfatizan la importancia de modelos fisiológicamente relevantes.
El CI50 Los valores de tecovirimat, cidofovir y brincidofovir (4000 nmol, 80 μmol y 600 nmol, respectivamente) están dentro del rango de concentraciones terapéuticas en plasma (Tabla S4). La concentración plasmática más alta de tecovirimat después de una dosis fue de 200 a 1000 veces más alta que la CI50 valores para el agente. Las concentraciones plasmáticas de brincidofovir fueron de 3,9 a 67,0 veces más altas que el CI50 y las concentraciones plasmáticas de cidofovir fueron de 2,5 a 16,0 veces más altas que el CI50 valores. Nuestros datos indican que es probable que los MPXV actualmente en circulación sigan siendo sensibles a los medicamentos antivirales disponibles.