CM. Sinopsis 27 COVID-19 de siete días, del 02/02 al 08/02/2021

**Vacuna Gamaleya Sputnik V. The Lancet 02/02/2021**

Rafael Rangel-Aldao, Editor

La Semana en 50 palabras

1) Gamaleya protege, pero aún sin vacunación en Venezuela; 2) Las variantes del coronavirus producen mayor transmisión y costos de asistencia, y reducen la eficacia de las vacunas; 3) La respuesta es la vigilancia genómica y una segunda generación de vacunas; 4) No hay medicamentos eficaces contra el virus.

1) Algunas claves de campañas exitosas de vacunación

Con la administración de 124 millones de dosis en 73 países, las campañas de vacunación se convierten en un fenómeno global al ritmo de 4,61 millones diarios. De seguir así, según Bloomberg, se necesitarán unos 6,8 años para cubrir al 75% de la población con una vacuna de dos dosis. Es obvio que no se debe esperar tanto para resolver esta pandemia, menos aún con un acceso desigual a las vacunas y diversos grados de eficiencia en la aplicación de las inyecciones en los brazos de las personas. Pero hay países que destacan por su eficacia tales como Israel cuya tasa de inoculaciones alcanza ya las 59,4 dosis administradas por cada 100 personas.

https://www.bloomberg.com/graphics/covid-vaccine-tracker-global-distribution/

Además de Israel hay otros países, pequeños o grandes, como los Emiratos Árabes y el mismo Estados Unidos, que ajustaron sus campañas para mejorar la eficacia de la vacunación, así como hay ahora siete vacunas como las de Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca/Oxford, Sinovac, Gamaleya, Cansino, y Sinopharm, además de otras que se sumarán pronto como las de Johnson&Johnson y Novavax.

Esta actividad mundial significa dos grandes tipos de enseñanzas sobre la vacunación contra la COVID-19: 1) Una gran prueba de campo, más allá de la fase 3, para demostrar con datos del mundo real, la verdadera eficacia y seguridad de las vacunas y; 2) Las mejores prácticas de vacunación masiva. En cuanto al primer punto, Israel, por ejemplo, administró ya, 5.376.768 dosis a una tasa de 106.049 inyecciones diarias, y Estados Unidos un total de 38,465,607 al ritmo de 1,359,505 dosis diarias. Los efectos secundarios de las vacunas Pfizer y Moderna han sido mínimos, con cifras menores al 0,3% en Israel, y muy poco frecuentes en Estados Unidos según reporta el CDC y la base de datos especializada VAERS.

En cuanto a la eficacia de las vacunas, los resultados del mundo real están por verse pues intervienen muchos factores en el número de casos confirmados, en forma paralela a la campaña de vacunación, si bien la Universidad de Oxford y AstraZeneca señalan que la vacuna también retrasa sustancialmente la transmisión del virus. En Estados Unidos, según el Portal Johns Hopkins, de alguna manera la transmisión del virus se redujo significativamente a partir de mediados de enero. En Israel, mientras tanto, ocurrió un repunte que se atribuye al exceso de confianza de los vacunados ante contactos sociales, así como a la exclusión de palestinos. La inequidad no perdona.

https://coronavirus.jhu.edu/data/new-cases

Israel: promedio de casos según el promedio de siete días. https://coronavirus.jhu.edu/data/new-cases

Con relación a las mejores prácticas de una campaña de vacunación, el tema fue tratado en Sinopsis anteriores (22-26), y en particular en una entrevista del 07/01/2021, en JAMA, del editor Howard Bauchner al experto, Thomas Lee, del Brigham and Women Hospital. Desde entonces, es mucha la información adicional que se ha acumulado en nuestras páginas, de otras entrevistas, como la del Dr. Paul Offit del Hospital de Niños en Filadelfia, el 19/01/2021 y, más recientemente, el 03/02/2021. del Dr. Anthony Fauci del NIAID del NIH. Además de tan importantes testimonios, está la data diaria de varias campañas de vacunación no solo de Israel, Estados Unidos y países europeos, sino también de nuestra propia región como Argentina, y el Plan Nacional de Vacunación de Colombia.

De manera muy esquemática, los planes exitosos de vacunas comparten varias de las siguientes características: 1) Una estrategia clara de acceso a varias plataformas de vacunas, así como la debida priorización de la vacunación con equidad; 2) Una asertiva logística de distribución y ejecución del plan, con participación del sector público y del privado; 3) El apoyo explícito de la ciencia (universidades, institutos, academias) para lograr mayor eficacia de la campaña de vacunación; 4) El uso de una diversidad de instalaciones tanto públicas como privadas, que puedan ser reconvertidas como centros de atención masiva para vacunaciones, tales como centros de convenciones, estacionamientos y estadios deportivos. 5) La cooperación de organizaciones no gubernamentales, y de organismos internacionales como la OPS/OMS. 6) La secuenciación genómica de aislados virales, en forma descentralizada, de muestras clínicas para el despistaje de nuevas variantes. 7) Diversos y asertivos mecanismos de información oficial de absoluta transparencia y credibilidad para difundir la necesidad de la vacunación, y la cooperación de la comunidad en el control de la pandemia. 8) La debida e inteligente coordinación a todos los niveles de cooperación nacional e internacional.

En Venezuela: El domingo 07/02/2021, la Academia Nacional de Medicina publicó un Comunicado sobre un posible plan de vacunación en el país, para el cual ofrece toda la cooperación necesaria y varias recomendaciones entre las que destacan las siguientes:

La intervención más importante en la respuesta global contra la pandemia de la COVID-19 es el uso estratégico de las vacunas. …La estrategia de incluir vacunas obtenidas de diferentes proveedores (hasta 5 o 6 por país) se debe a la necesidad de asegurar que, una vez iniciado el programa de vacunación, el mismo no sea interrumpido por falta de las mismas.
Las vacunas por considerar deben ser sometidas a rigurosas pruebas clínicas en voluntarios humanos y haber sido aprobadas por organismos que regulan el uso de medicamentos, así como por la Organización Mundial de la Salud.
No se tiene información oficial sobre el número de dosis, tiempo de entrega e inicio de la vacunación.
La Academia Nacional de Medicina ofrece su experiencia y conocimientos para colaborar en la selección de las vacunas más apropiadas para su uso en Venezuela, y para la formulación de estrategias de vacunación como parte de un plan nacional.

2) Las variantes del SARS-CoV-2

Hay cuatro aspectos que sobresalen de las variantes del coronavirus, 1) La mayor transmisión viral y posible reinfección; 2) La reducción de la protección inmunológica o inclusive, el escape del virus a las vacunas, con el resultado de mayores costos en la atención médica; 3) Cómo neutralizar tales efectos de las variantes, en particular a través de la vigilancia genómica y nuevas vacunas; 4) La forma como se producen esas variantes, a través de la replicación viral y los pacientes inmunodeprimidos.

2.1 Mayor transmisión viral en las Américas

Ejemplo 1. La variante británica, B.1.1.7, se propaga rápidamente por el mundo y desde noviembre 2020 llegó a Estados Unidos superando en carga viral a todas las demás variantes. El trabajo original, un preimpreso de múltiples autores, publicado el 07/02/2021, demuestra que la variante B1.1.7 tiene una tasa de duplicación de poco más de una semana y una tasa de transmisión aumentada del 35-45%. Es probable, entonces, que la B.1.1.7 pueda llegar a Venezuela.

Propagación de la variante B.1.1.7 en Estados Unidos. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.06.21251159v1

Ejemplo 2. De los tres linajes del SARS-CoV-2 detectados recientemente (B.1.1.7, B.1.351 y P.1), divergentes entre sí y con un patrón único de mutaciones de importancia biológica potencial, dos circulan en Brasil (B.1.1.7 y P.1) y una (P.1) se detectó en Manaos el 12 de enero de 2021. Un caso de la reinfección por SARS-CoV-2 se asoció al linaje P.1 en Manaos que acumuló diez mutaciones de proteína de pico únicas, incluidas E484K y N501K. Se detectaron variantes de P.2 con la mutación E484K en dos personas que han sido reinfectados con SARS-CoV-2 en Brasil, y existe evidencia in vitro de que la presencia de la mutación E484K reduce la neutralización por anticuerpos policlonales en sueros convalecientes.

2.2 Reducción de la protección por vacunas

Ejemplo 1. Un reporte de la Universidad de Oxford, de fecha 02/02/2021, señala que en Gran Bretaña donde circula mayoritariamente la variante B.1.1.7, la vacuna Oxford/AstraZeneca protege del Covid-19 en hasta un 76% en los tres meses siguientes a la administración de la primera dosis. Con la segunda dosis la eficacia aumenta al 82,4%, lo cual es una medida indirecta de una alta protección a la variante B.1.1.7. El preimpreso correspondiente de Lancet, aclara que el estudio de eficacia abarcó 17.177 participantes de los cuales, 8948 fueron del Reino Unido, 6753 de Brasil y 1476 de Sudáfrica. El ensayo, sin embargo, no hace alusión alguna a las variantes, por cuanto estuvo dirigido a los tiempos de administración de las dos dosis, pero el resultado es muy alentador en cuanto a la protección en esas tres localidades del mundo.

Ejemplo 2. Para complicar aún más las cosas, a media tarde del domingo 07/02/2021, el New York Times reportó que Sudáfrica suspendió la vacunación con AstraZeneca/Oxford por su poca eficacia contra la variante B.1.351:

Sudáfrica detuvo el uso de la vacuna contra el coronavirus AstraZeneca-Oxford el domingo después de que surgiera evidencia de que la vacuna no protegía a los participantes del ensayo clínico de una enfermedad leve o moderada causada por la variante del virus más contagioso que se vio por primera vez allí. Los hallazgos fueron un golpe devastador para los esfuerzos del país por combatir la pandemia. …La inmunidad que adquirieron naturalmente no pareció protegerlos de casos leves o moderados cuando se reinfectaban por la variante, conocida como B.1.351.
Los acontecimientos, que se produjeron casi una semana después de la llegada de un millón de dosis de la vacuna AstraZeneca-Oxford a Sudáfrica, supusieron un enorme revés para el país, donde se sabe que más de 46.000 personas han muerto a causa del virus.

Sobre ese mismo tema, el Washington Post del mismo día domingo, 07/02/2021, agregó a la noticia que

Los datos, divulgados en una conferencia de prensa el domingo, mostraron que una vez que la variante se volvió dominante en el país en noviembre, la vacuna no proporcionó una protección significativa contra la enfermedad, aunque todos los casos fueron leves o moderados. Hubo 19 casos de covid-19 causados por la variante entre las personas que recibieron la vacuna y 20 casos entre las personas que recibieron un placebo. Eso sugiere que la vacuna tuvo una efectividad del 10 por ciento, pero la diferencia podría deberse al azar.

Nota de Lancet. Este asunto del efecto de las variantes no solo en las vacunas y la transmisión del Covid-19 sino también en la epidemiología genómica, será un tema dominante en las próximas semanas. Al respecto, un editorial de Lancet, del 06/02/2021, expresa lo siguiente:

Dar sentido a cómo las variantes influirán en la pandemia es tarea del recién formado Consorcio Nacional de Virología G2P-UK. Su cometido es utilizar cultivos celulares y modelos animales para examinar cómo las mutaciones afectan la transmisibilidad del virus, la gravedad de la enfermedad y la eficacia de las vacunas y tratamientos. La iniciativa reúne a investigadores de diez instituciones académicas en el Reino Unido, que trabajarán junto con el COVID-19 Genomics UK Consortium

3) Vigilancia Genómica y las Nuevas Vacunas

3.1 La Vigilancia Genómica

Es inevitable, según parece, que las nuevas variantes seguirán apareciendo hasta causar resistencia a las vacunas como ocurre ahora en Sudáfrica, si bien fueron pocos los casos reportados con resistencia a la vacuna de AstraZeneca/Oxford ante la variante B.1.351. Es lo que hace el coronavirus, despistar a los anticuerpos neutralizantes por los mecanismos que se resumen en la siguiente sección. Es por ello que, como señala un reciente artículo en Int. J. Infect. Dis.

Descubrimos que se secuenciaron altas proporciones de muestras en el Reino Unido, Estados Unidos, Australia e Islandia; la secuenciación se realizó rápidamente en Islandia, los Países Bajos y la República Democrática del Congo; y se compartieron oportunamente datos de los Países Bajos, los Estados Unidos, Islandia y el Reino Unido. Aunque muchos países en desarrollo tienen un alto número de casos infectados por SARS-CoV-2 pero pocas secuencias publicadas, observamos un buen desempeño en los esfuerzos de secuenciación para algunos países de ingresos bajos y medianos. Un mayor fortalecimiento de la capacidad de secuenciación a nivel mundial ayudaría en la lucha no solo contra la pandemia actual sino también contra futuros brotes de enfermedades virales.

Hay que secuenciar los genomas de aislados clínicos del coronavirus. En Venezuela existen al menos tres centros de secuenciación de genomas, en este orden, el IVIC, INHRR, y el IDEA, y si bien parece haber cooperación entre los dos primeros, los secuenciadores del IDEA están paralizados por falta de reactivos e infraestructura de apoyo. En la región de las Américas, ya se había advertido una iniciativa de secuenciación genómica con preponderancia de Brasil, Perú, Colombia, Chile y México, pero hay que reforzar tales esfuerzos.

3.2 Las Nuevas Vacunas.

Esta misma semana el NEJM publicó los resultados de otra vacuna de ARNm, de la Escuela de Medicina, Baylor, con una eficacia del 94,1% en la prevención de la enfermedad por Covid-19, incluidos los casos graves. Con esta candidata, van ya tres vacunas de ARNm, que tienen la enorme ventaja de la flexibilidad para el rediseño ante variantes. Aparte de ello, Pfizer ya anunció que su vacuna protege contra las nuevas variantes conocidas, al igual que la vacuna de Moderna, y los fabricantes de esta última van más allá: «La Compañía está promoviendo una variante candidata de refuerzo emergente (ARNm-1273.351) contra la variante B.1.351 identificada por primera vez en la República de Sudáfrica.«

3.2 Mecanismos evolutivos de las variantes

Los coronavirus desarrollan variantes a pesar de tener un mecanismo corrector durante su replicación, y esta misma semana que pasó se produjo una publicación interesante sobre la ocurrencia de deleciones en la secuencia proteica de la espiga del virus como resultado de las variantes, con efectos importantes en el reconocimiento por anticuerpos neutralizantes. En un artículo publicado en Science, del 03/02/2021, los autores reportaron:

Los coronavirus adquieren sustituciones más lentamente que otros virus de ARN, debido a una polimerasa de corrección de pruebas. En la glicoproteína de pico, encontramos deleciones recurrentes que superan esta tasa de sustitución lenta. Las variantes de deleción surgen en diversos antecedentes genéticos y geográficos, se transmiten de manera eficiente y están presentes en linajes novedosos, incluidos los de interés mundial actual. Las deleciones confieren resistencia a los anticuerpos neutralizantes. Al alterar tramos de aminoácidos, las deleciones parecen acelerar la evolución antigénica del SARS-CoV-2 y pueden, de manera más general, impulsar la evolución adaptativa.

Este tipo de variaciones en la proteína de la espiga es el resultado de una selección natural por anticuerpos de pacientes inmunosuprimidos, como demostró una reciente publicación del Consorcio Covid-19 de Genómica del Reino Unido, del 07/02/2021, que resume un trabajo previo en preimpreso del 24/12/2020, y entre ambos trabajos explican lo siguiente:

Después de cada tratamiento con plasma de convalecencia en un paciente inmunosuprimido, se observaron cambios importantes en el genoma del virus, con la aparición de una variante viral con dos mutaciones en la proteína Spike: una deleción de dos aminoácidos (en las posiciones 69-70) y un aminoácido de reemplazo en la posición 796 ( D796H). Estos pueden ser cambios importantes porque el virus usa la proteína Spike para unirse a las células huésped y es el objetivo de la mayoría de los anticuerpos del plasma recuperado y las vacunas de COVID-19. La deleción de Spike 69-70 se ha observado muchas veces en virus circulantes.
In vitro, la variante de escape de Spike confirió una disminución de la sensibilidad a múltiples unidades de plasma / suero convaleciente de diferentes pacientes recuperados, mientras mantenía una infectividad similar a la del tipo salvaje. Estos datos revelan una fuerte selección positiva en el SARS-CoV-2 durante la terapia con plasma de convalecencia e identifican la combinación de las mutaciones de Spike D796H y ΔH69 / ΔV70 como un amplio mecanismo de resistencia de anticuerpos contra las respuestas de anticuerpos comunes al SARS-CoV-2.

4) Tratamientos ineficaces contra el virus

La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de América, IDSA, publicó el 03/02/2021, una guía sobre el tratamiento y el manejo de pacientes con COVID-19. IDSA, con una tabla que se explica por sí sola:

La Guía coincide con un Editorial de CientMed, publicado esta semana pasada, el 03/02/2021, con el título de Evidencias de los ensayos clínicos sobre la eficacia de medicamentos contra el COVID-19. Las conclusiones de los ensayos clínicos sobre tales medicamentos son las siguientes:

De este análisis se desprende que la mayoría de los medicamentos experimentales o tradicionales contra el COVID-19, tienen poco sustento documental que demuestre su eficacia y seguridad contra la pandemia, o como expresó un trabajo reciente, «ningún fármaco ha mostrado un beneficio definitivo en el COVID-19 no grave.» En los casos graves, destaca apenas la dexametasona, recomendada con firmeza por la Guía Viva de la Organización Mundial de la Salud. De igual forma, están los anticuerpos monoclonales, casirivimab e imdevimab, administrados juntos, que reducen la hospitalización relacionada con COVID-19 o las visitas a la sala de emergencias. Hay otros medicamentos promisorios, como la colchicina y la ivermectina, pero la prueba definitiva será la de los ensayos clínicos en curso. En cuanto a los anuncios presidenciales de nuevos medicamentos en Venezuela, será necesario examinar las publicaciones de los respectivos estudios científicos, controlados, aleatorizados, y de doble ciego, según dictan las pautas universalmente aceptadas para estos casos.