CV. 4′-Fluorouridina es un antiviral oral que bloquea el virus sincitial respiratorio y la replicación del SARS-CoV-2

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Julien Sourimant, et al. doi: 10.1126/science.abj5508

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 05/12/2021

Resumen

La pandemia de COVID-19 ha puesto de relieve la necesidad crítica de terapias de amplio espectro contra los virus respiratorios. El virus sincitial respiratorio (VSR) es una amenaza importante para los pacientes pediátricos y los ancianos. Describimos 4′-fluorouridina (4′-FlU, EIDD-2749), un análogo de ribonucleósido que inhibe el VRS, virus de ARN relacionados y SARS-CoV-2 con alto índice de selectividad en células y organoides de epitelios de las vías respiratorias humanas. La inhibición de la polimerasa dentro de los ensayos RdRP in vitro establecidos para el VSR y el SARS-CoV-2 reveló un estancamiento transcripcional después de la incorporación. El tratamiento oral una vez al día fue altamente eficaz a 5 mg/kg en ratones infectados por el VSR o 20 mg/kg en hurones infectados con diferentes variantes de preocupación del SARS-CoV-2, iniciado 24 o 12 horas después de la infección, respectivamente. Estas propiedades definen 4′-FlU como un candidato de amplio espectro para el tratamiento del VSR, sars-CoV-2 e infecciones relacionadas con el virus arnés.

Conclusiones

Este estudio identifica y caracteriza el análogo de ribonucleósido 4′-FlU, que inhibe potentemente los patógenos de diferentes familias de virus de ARN negativo y de sentido positivo clínicamente relevantes. El compuesto causa un estancamiento tardío de las polimerasas RSV y SARS-CoV-2 dentro de los ensayos RdRP in vitro, lo que recuerda el efecto antiviral del remdesivir (2829). Sin embargo, 4′-FlU también puede desencadenar un estancamiento inmediato de RdRP dependiendo del contexto de la secuencia, lo que sugiere un obstáculo estérico del avance de la polimerasa o de acomodar el siguiente nucleótido entrante como el MOA subyacente. No se puede excluir que los efectos adicionales mejoren aún más el efecto antiviral en la celula como se propone para otros análogos de nucleósidos (30). Una sensibilidad ligeramente menor del SARS-CoV-2 a 4′-FlU en comparación con el VSR podría ser el resultado de la actividad exonucleasa de la coronavirus polimerasa, que puede eliminar los análogos de ribonucleósidos (3132).

Alternativamente, el rdrp del coronavirus puede tener una mayor capacidad para tolerar el compuesto, porque el RDRP del SARS-CoV-2 mostró una mayor tendencia que la polimerasa del VSR a avanzar después de la incorporación de 4′-FlU-TP en los ensayos de RdRP, que no contienen funcionalidad de exonucleasa.La administración oral una vez al día a ratones y hurones redujo significativamente la carga del VSR y el SARS-CoV-2, respectivamente, cuando el tratamiento se inició hasta 24 (VRS) o 12 (SARS-CoV-2) horas después de la infección. Debido a que la invasión del huésped rsV (33) y SARS-CoV-2 (34) es más lenta en humanos, estos datos describen una ventana terapéutica viable para el tratamiento humano. La actividad igualmente potente contra el SARS-CoV-2 VoC alfa, gamma y delta demostró una amplia eficacia anti-coronavirus de 4′-FlU, creando confianza en que el compuesto permanecerá activo contra futuros VoC que pueden ser cada vez menos sensibles a las vacunas dirigidas a picos o terapias de anticuerpos. Los estudios formales de tolerabilidad están pendientes, pero 4′-FlU fue bien tolerado por los modelos organoides humanos y eficaz en múridos y mustélidos. El análisis de sangre de ratones tratados no descubrió ningún efecto antiproliferativo de 4′-FlU sobre el sistema hematopoyético. Estos resultados establecen 4′-FlU como un inhibidor eficaz por vía oral de amplio espectro de los principales virus de ARN, lo que lo convierte en una opción terapéutica prometedora para la enfermedad por VRS y COVID-19, y un contribuyente muy necesario para mejorar la preparación para una pandemia.

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