Chase W. Nelson, Sarah P. Otto, Mutagenic antivirals: the evolutionary risk of low doses – SARS-CoV-2 coronavirus – Virological
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 15/01/2022
Las vacunas y los medicamentos antivirales tienen un papel fundamental que desempeñar en la lucha contra la COVID-19. Los antivirales orales son de particular interés dado su potencial para una distribución equitativa, la aparición de infecciones innovadoras de la vacuna y las variantes de preocupación cada vez más transmisibles.
Merck anunció recientemente el molnupiravirantiviral mutagénico (inductor de mutaciones), que mejora los resultados de COVID-19 cuando se administra dos veces al día durante cinco días (Merck & Co., Inc. 2021a; Merck & Co., Inc. 2021b). El medicamento ya está autorizado para uso de emergencia en el Reino Unido, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos se reunirá para discutir la autorización de uso de emergencia el martes 30 de noviembre.
Los antivirales pueden funcionar a través de varios mecanismos. Inhibidores de la proteasa, como masitinib (Drayman et al. 2021) y paxlovid (PF-07321332; ritonavir; Pfizer, Inc. 2021), previenen la producción de proteínas virales maduras. Los mutágenos, como el molnupiravir, en cambio aumentan la tasa de mutación viral más allá de un límite tolerable. Específicamente, molnupiravir es un análogo de nucleósido que incorpora en la replicación del ARN, induciendo preferentemente mutaciones C→U (Gordon et al. 2021). A las dosis recomendadas, se propone causar mutagénesis letal (Loeb et al. 1999): genomas virales recién replicados acumulan tantos errores que se vuelven inviables, un punto final conocido como catástrofe de error (Eigen y Schuster 1977) o fusión mutacional (Lynch y Gabriel 1990).
Un inconveniente de los medicamentos orales autoadministrados es el riesgo de bajas concentraciones de medicamentos debido a dosis olvidadas, cursos incompletos o baja penetrancia inicial del medicamento en el sitio de acción (por ejemplo, membranas mucosas en las fosas nasales o los pulmones). Críticamente, en el caso de antivirales mutagénicos como molnupiravir, las bajas concentraciones de medicamentos podrían aumentar la tasa de mutación sin alcanzar el nivel requerido para la catástrofe de error, en lugar de inducir solo mutagénesis subletal (Sadler et al. 2010). Esto podría acelerar la evolución del virus dentro del huésped, potenciando nuevas variantes de preocupación que mejoran la transmisibilidad o el escape inmune (Pillai et al. 2008). De hecho, otro antiviral, la ribavirina, tiene propiedades mutagénicas e induce mutaciones adaptativas en otros virus de ARN (Beaucourt y Vignuzzi 2014; Mejer et al. 2020). Además, las variantes previas de preocupación del SARS-CoV-2 probablemente adquirieron combinaciones adaptativas de mutaciones durante infecciones crónicas individuales (Kemp et al. 2021; Otto et al. 2021).
Dado el potencial de mutagénesis subletal del SARS-CoV-2, se deben tomar medidas para comprender las consecuencias evolutivas tanto de la concentración del fármaco como de la administración inadecuada para la evolución del patógeno. Entre los temas a considerar se encuentran:
- Es probable que el pico de diseminación viral coincida con una baja concentración inicial del fármaco. Molnupiravir a menudo será utilizado por pacientes con inicio reciente de síntomas, cuando la diseminación viral está cerca de su punto máximo. Debido a que el fármaco está inicialmente ausente y se acumula con el tiempo, es probable que se produzca un pico de diseminación viral cuando todavía hay bajas concentraciones de fármacos en los sitios de acción (es decir, durante los primeros días de administración). Esto podría potenciar la liberación de virus mutantes, pero viables.
- Molnupiravir tiene una vida media plasmática corta. La corta vida media plasmática de Molnupiravir (Painter et al. 2021) hace que las concentraciones bajas sean más fáciles de lograr, por ejemplo, como resultado de dosis omitidas o inconsistentemente cronometradas.
- Los coronavirus tienen una propensión a la recombinación. La recombinación puede ayudar a purgar los genomas virales de mutaciones deletéreas, o generar combinaciones adaptativas de mutaciones beneficiosas o compensatorias. Por lo tanto, es fundamental incluir la recombinación y las interacciones entre mutaciones (es decir, epistasis) en modelos y simulaciones.
- El contenido de la secuencia limita la elevación de la tasa de mutación. El SARS-CoV-2 tiene un sesgo preexistente para las mutaciones C→U (Rice et al. 2020), un contenido genómico de G:C del 38% y un contenido de C de cadena más del 18% (genotipo). Wuhan-Hu-1 1). Estas características limitan la medida en que molnupiravir puede elevar la tasa de mutación de su valor actual.
- La mutación y la transmisión limitan la evolución. La propagación epidemiológica de las mutaciones adaptativas está limitada tanto por su generación a través de la mutación dentro de los huéspedes, como por el tamaño de los cuellos de botella de transmisión entre los huéspedes, es decir, el número de genomas virales que establecen una nueva infección.
- Los genomas de los virus individuales varían en su carga mutacional. Incluso cuando el número medio de mutaciones por genoma viral es alto, la distribución general de los recuentos de mutaciones aún puede incluir una clase de genomas viables mínimamente mutados, debido al mecanismo de mutación o a la existencia de «compartimentos» con bajas concentraciones de fármacos dentro del huésped.
- Se desconoce la robustez mutacional del SARS-CoV-2. La tasa de mutación más alta tolerada por un virus, posiblemente de 1 a 5 por genoma, depende del tamaño del genoma funcional y de la capacidad de gasto de los genes «accesorios».
Los médicos y los pacientes deben ser alertados sobre la importancia crítica de tomar antivirales mutagénicos según las indicaciones, y deben ponerse estrictamente en cuarentena mientras lo hacen, para que no ocurra la transmisión. Mientras tanto, los estudios que evalúan el riesgo de transmisión posterior del virus mutado deben convertirse en una prioridad para los epidemiólogos y biólogos evolutivos.
Es fácil subestimar el potencial del SARS-CoV-2 para mutar y adaptarse, una realidad que queda clara por la aparición repetida de variantes preocupantes. Por lo tanto, sugerimos que, hasta que se obtengan datos sobre el potencial de molnupiravir para generar virus mutados viables, se necesitan medidas para garantizar que el SARS-CoV-2 no reciba inadvertidamente recursos mutacionales para la generación acelerada de nuevas variantes.
Reconocimientos
Los autores agradecen a Richard J. A. Buggs por plantear la principal preocupación dirigida en este documento a C.W.N.; Jesse D. Bloom por plantear la cuestión de la evolución limitada por mutación versus cuello de botella; y Richard J. A. Buggs, Xinzhu (abril) Wei, Zachary Ardern, Fabio Romerio y Tony Goldberg para la discusión y comentarios sobre versiones anteriores de este manuscrito. Todos los puntos de vista y cualquier error son nuestros.
Conflictos de intereses
Ninguno declaró.