CV. Consecuencias para el sistema nervioso del COVID-19

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SERENA SPUDICH Y AVINDRA NATH CIENCIA • 20 ene 2022 • Vol 375, Número 6578 • pp. 267-269 • DOI: 10.1126/science.abm2052

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 23/01/2022

Aunque el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) se considera un patógeno respiratorio, innumerables complicaciones neurológicas, que incluyen confusión, accidente cerebrovascular y trastornos neuromusculares, se manifiestan durante el COVID-19 agudo. Además, enfermedades como problemas de concentración, dolor de cabeza, trastornos sensoriales, depresión e incluso psicosis pueden persistir durante meses después de la infección, como parte de una constelación de síntomas ahora llamada Covid persistente . Incluso los jóvenes con enfermedad inicial leve pueden desarrollar síndromes neuropsiquiátricos agudos de COVID-19 y Covid largo. Los mecanismos fisiopatológicos no se comprenden bien, aunque la evidencia implica principalmente la disfunción inmune, incluida la neuroinflamación inespecífica y la desregulación autoinmune antineural. No está claro si las consecuencias neurológicas imprevistas pueden desarrollarse años después de la infección inicial. Con millones de personas afectadas, las complicaciones del sistema nervioso plantean desafíos de salud pública para la rehabilitación y la recuperación y para las interrupciones en la fuerza laboral debido a la pérdida de capacidad funcional.

Existe una necesidad urgente de comprender la fisiopatología de estos trastornos y desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad. Los informes iniciales de síndromes neurológicos que acompañan a COVID-19 describieron cambios en el nivel de conciencia o disfunción cognitiva, debilidad y dolor de cabeza en pacientes hospitalizados que podrían ser atribuibles a cualquier enfermedad aguda grave con trastornos respiratorios y metabólicos. Posteriormente, los informes de accidentes cerebrovasculares e inflamación aguda o desmielinización del sistema nervioso central o periférico destacaron la afectación específica del tejido cerebrovascular y neural.

A medida que el número de casos aumentó a nivel mundial, se reconoció que el SARS-CoV-2 no solo induce síntomas respiratorios, sino que también puede afectar múltiples sistemas de órganos, incluidos los riñones, el tracto gastrointestinal, el corazón y el cerebro. Los síndromes clínicos neurológicos y psiquiátricos en pacientes con COVID-19 agudo han sido delineados por estudios de vigilancia de pacientes hospitalizados. Un estudio en todo el Reino Unido de pacientes hospitalizados identificó las afecciones neurológicas más comunes como anosmia (pérdida del olfato), accidente cerebrovascular, delirio, inflamación cerebral, encefalopatía, síndromes psiquiátricos primarios y síndromes de nervios periféricos (1). El momento variado de inicio sugiere que estas condiciones tienen diversos mecanismos fisiopatológicos. Por ejemplo, las complicaciones cerebrovasculares coexisten o incluso son anteriores a la aparición de los síntomas respiratorios, mientras que las afecciones de los nervios inflamatorios centrales y periféricos se manifiestan en promedio 2 semanas después, lo que sugiere que pueden ser el resultado de procesos peri o postinfecciosos (2).A pesar de la especulación inicial de que el SARS-CoV-2 puede ingresar al sistema nervioso central (SNC) a través de la migración a través de la cavidad nasal y la vía olfativa o el tráfico a través de la barrera hematoencefálica, el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes vivos con manifestaciones neuropsiquiátricas ha fallado casi uniformemente en detectar el ARN viral mediante la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa. En cambio, la preponderancia de la evidencia del LCR y el tejido cerebral sugiere que la activación inmune y la inflamación dentro del SNC es el principal impulsor de la enfermedad neurológica en COVID-19 agudo. De hecho, los estudios histopatológicos de tejido cerebral de pacientes que murieron con COVID-19 agudo revelan solo una detección limitada de ácido nucleico SARS-CoV-2 o proteína viral en el cerebro (34), consistente con los hallazgos en LCR de pacientes vivos.

El examen directo del tejido cerebral de la autopsia tiene advertencias: aquellos que murieron con COVID-19 agudo tenían una enfermedad grave que puede no ser representativa de la mayoría de los infectados con SARS-CoV-2. Muchos tenían trastornos sistémicos o metabólicos antes de la muerte que pueden contribuir a la patología de una manera inespecífica. Sin embargo, cuando se detectan con poca frecuencia, las células infectadas en el cerebro humano carecen de grupos circundantes de células inflamatorias, lo que sugiere que la presencia de SARS-CoV-2 en el SNC no incita a la encefalitis viral clásica. El examen de muestras de LCR de pacientes vivos revela neuroinflamación y respuestas neuroinmunes aberrantes durante la COVID-19 aguda. El LCR muestra una regulación ascendente en la expresión de genes regulados por interferón en células dendríticas, junto con células T activadas y células asesinas naturales (NK). Esto se acompaña de un aumento de la interleucina-1 (IL-1) y la IL-12, que no se observa en el plasma sanguíneo (5). Además, la expansión clonal específica del LCR de células T y anticuerpos que reconocen epítopos de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que reaccionan de forma cruzada con antígenos neurales sugieren compartimentación de la respuesta inmune (56), aunque la posibilidad de una infección persistente con replicación viral restringida no puede excluirse por completo. Durante esta fase aguda, también se pueden detectar otros marcadores de activación de monocitos y lesión neuronal en el LCR (7). En la siguiente fase subaguda, los pacientes con manifestaciones graves muestran disminución de las respuestas de interferón y marcadores de agotamiento de células T en el LCR (8).Los estudios de autopsia de pacientes con COVID-19 agudo muestran infiltración de macrófagos, linfocitos T CD8 en regiones perivasculares y activación microglial generalizada en todo el cerebro (3).

El análisis unicelular del tejido cerebral también ha confirmado la infiltración de linfocitos T CD8 y la activación microglial sin evidencia de detección de ARN del SARS-CoV-2 en células del parénquima cerebral (9). Las respuestas inmunes robustas, generalizadas y específicas del SARS-CoV-2 observadas en el SNC son desconcertantes en ausencia de virus fácilmente detectables y pueden sugerir una infección transitoria del cerebro muy temprano en la infección o bajas concentraciones de antígeno viral en el SNC. La activación sistémica de las células inmunes también puede conducir a la expresión regulada al alza de marcadores de superficie celular que facilitan el tráfico amplificado hacia el sistema nervioso, incluso en ausencia de antígenos específicos del SNC (ver la figura).++¿La disfunción vascular generalizada contribuye a las complicaciones del sistema nervioso de COVID-19? La COVID-19 aguda se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con la enfermedad de influenza de gravedad similar, incluso después de corregir los factores de riesgo de accidente cerebrovascular (10).

Los eventos cerebrovasculares manifiestos durante la COVID-19 aguda a menudo ocurren en personas con vulnerabilidades a la enfermedad vascular (como la edad avanzada y la enfermedad cardíaca). Los aumentos en los marcadores sanguíneos de inflamación vascular, así como la trombosis y el infarto en otros tejidos también se pueden encontrar en pacientes con COVID-19 y accidente cerebrovascular, lo que sugiere que la inflamación endotelial y la coagulopatía contribuyen a estos eventos (11). De hecho, la disfunción vascular en todo el sistema puede caracterizar la COVID-19 aguda grave y tiene el potencial de contribuir a las manifestaciones de insuficiencia del sistema de órganos e inflamación sistémica en los enfermos más graves (12). Es plausible que las formas sutiles de disfunción vascular generalizada, incluida la microangiopatía trombótica (coágulos de sangre microscópicos) en el cerebro, puedan conducir a síntomas neurológicos incluso en ausencia de accidente cerebrovascular clínicamente aparente. Además, el examen de resonancia magnética de alto campo del tejido cerebral demuestra daño microvascular en estructuras plausiblemente relacionadas con manifestaciones neurológicas de COVID-19, consistente con la activación endotelial y la lesión vascular generalizada observada en otros órganos (4).Desde principios de la pandemia de COVID-19, los pacientes han descrito síndromes persistentes después de una infección aguda, ahora llamada Covid persistente . Estos síndromes a menudo incluyen síntomas neurológicos y psiquiátricos predominantes, como dificultad con la memoria, concentración y capacidad para realizar las tareas cotidianas, dolores de cabeza frecuentes, alteraciones en la sensación de la piel, disfunción autonómica, fatiga intratable y, en casos graves, delirios y paranoia.

Muchas personas que experimentan síntomas neurológicos que persisten después de covid-19 agudo tienen menos de 50 años y estaban sanas y activas antes de la infección. En particular, la mayoría nunca fueron hospitalizados durante su enfermedad aguda de COVID-19, lo que refleja una enfermedad inicial leve. Muchos de los síntomas experimentados por las personas con Covid persistente son similares a los de la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC), que también se considera un síndrome postinfeccioso causado por una variedad de agentes infecciosos. Debido a que la fisiopatología de la EM / SFC es poco conocida y no hay terapias efectivas modificadoras de la enfermedad disponibles, es probable que el estudio de Covid persistente también pueda beneficiar a los pacientes con EM / SFC. También, hay una superposición en los síntomas de la enfermedad post-Lyme, lo que sugiere que puede haber factores comunes de susceptibilidad del huésped que subyacen a estas enfermedades. La heterogeneidad de los síntomas que afectan a los individuos con Covid persistente y las dificultades para determinar qué síntomas pueden ser una consecuencia de la infección por SARS-CoV-2 versus el agravamiento de condiciones preexistentes o coincidentes plantean enormes desafíos para la comprensión mecanicista y los enfoques del tratamiento.

Pocos estudios han categorizado o examinado sistemáticamente la historia natural de los síntomas de Covid persistente , y mucho menos han estudiado su biología. De los 3762 encuestados en un estudio en línea de personas con síntomas persistentes después de COVID-19 documentado o sospechoso, muchos tenían síntomas continuos hasta 7 meses después de la infección inicial, incluidos síndromes neuropsiquiátricos prominentes (13). Las imágenes en serie capturadas rutinariamente en la cohorte del Biobanco del Reino Unido han revelado áreas focales de atrofia cerebral en individuos después de COVID-19 documentado en comparación con un grupo paralelo sin COVID-19, lo que sugiere un biomarcador potencial para los efectos cerebrales del SARS-CoV-2 (14). Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) también muestran una disminución de la actividad metabólica en el cerebro en personas con Covid persistente (15). Sin embargo, se desconoce la fisiopatología que conduce a estos síntomas y cambios cerebrales. Las etiologías potenciales se extrapolan principalmente de la comprensión actual de la patogénesis del sistema nervioso durante la COVID-19 aguda. Estos incluyen la activación inmune residual o la alteración autoinmune persistente, la activación endotelial en curso o la disfunción vascular, o la residua de la lesión acumulada durante la enfermedad aguda. Los estudios neurológicos sistemáticos de individuos cuidadosamente fenotipados con síntomas neurológicos de Covid persistente son esenciales. Estos pacientes a menudo también experimentan estigma, dificultades laborales y problemas de salud mental. Por lo tanto, se necesitan certeza diagnóstica e intervenciones terapéuticas para abordar este importante problema de salud pública.

SUPUESTOS EFECTOS NEUROPATÓGENOS DEL SARS-COV-2La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) puede provocar efectos neuropsiquiátricos durante la COVID-19 aguda, incluida la confusión, el accidente cerebrovascular y los trastornos neuromusculares. Estos pueden surgir de neuroinflamación, coagulopatía, lesión neuronal y posiblemente infección viral en el sistema nervioso central. Las causas de los síntomas de Covid persistente que afectan al sistema nervioso pueden ser el resultado de la aparición y persistencia de estos mecanismos.

No se ha comprendido el alcance total de las complicaciones neurológicas a largo plazo de COVID-19. Las observaciones de neuroinflamación y lesión neuronal en COVID-19 aguda han planteado la posibilidad de que la infección pueda acelerar o desencadenar el desarrollo futuro de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o las enfermedades de Parkinson. Todavía no se dispone de información sobre las trayectorias del neurodesarrollo en niños, que generalmente experimentan COVID-19 leve y manifiestan pocos síntomas neurológicos o psiquiátricos durante o después de una enfermedad aguda. Aquellos que experimentan el raro síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) pueden estar en particular riesgo de secuelas neurológicas debido a la activación endotelial generalizada, que a menudo involucra al cerebro. ¿Cuáles son los factores del huésped que explican la amplia variabilidad en las manifestaciones clínicas, de modo que algunos pacientes desarrollan una enfermedad neurológica aguda y otros desarrollan complicaciones postinfecciosas persistentes? Será fundamental caracterizar el patrón (s) de desregulación inmune en pacientes con Covid persistente. ¿Es posible que la desregulación inmune persistente subyace a los síntomas en curso? Si es así, esto puede ser impulsado por antígenos del huésped con respuestas autoinmunes, o una infección viral persistente con replicación viral restringida en reservorios de tejido. También, se desconoce si las intervenciones antivirales o inmunodirigidas al principio del curso de la enfermedad o la vacunación profiláctica contra COVID-19 alterarán la trayectoria de las complicaciones neurológicas de COVID-19. Las investigaciones que incluyen estudios longitudinales con evaluaciones neurológicas y psiquiátricas y estudios rigurosos huésped-patógeno de interacciones sistémicas y del sistema nervioso tienen el potencial de responder a estas preguntas. En última instancia, se necesitan ensayos de intervención basados en estos descubrimientos para determinar enfoques para reducir o revertir los efectos de COVID-19 en el sistema nervioso que experimentan un gran número de personas en todo el mundo.

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