CV. Cuando los virus se vuelven más virulentos

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JOEL O. WERTHEIM CIENCIA • 3 Feb 2022 • Vol 375, Número 6580 • pp. 493-494 • DOI: 10.1126/science.abn4887

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 03/02/2022

La evolución de la virulencia, el grado en que un patógeno enferma, mata o reduce la aptitud de su huésped, depende de la biología de la infección y la transmisión (1). Un virus más virulento puede ser menos transmisible porque al matar a su huésped, reduce la oportunidad de transmisión. Pero la virulencia y la transmisibilidad pueden estar intrínsecamente vinculadas, de modo que para mantener o aumentar la infecciosidad, un virus debe ser virulento. En la página 540 de este número, Wymant et al. (2) describen la aparición de una variante más virulenta y transmisible del VIH que se ha extendido a 102 casos conocidos, principalmente en los Países Bajos, durante la última década. Este hallazgo plantea preguntas sobre las presiones selectivas y los mecanismos moleculares que impulsan el aumento de la virulencia y la transmisión.Para apreciar los matices en la evolución de la virulencia, vale la pena revisar la historia apócrifa de cómo un arma biológica, el virus del mixoma extraordinariamente letal, que se liberó en Australia para exterminar la infestación de conejos europeos, se atenuó rápidamente para convertirse en una infección benigna.

El virus del mixoma es un patógeno transmitido por vectores que, cuando se introdujo en Australia, tuvo una tasa de mortalidad del >99%. El virus del mixoma menos virulento evolucionó, pero continúa circulando y matando conejos en Australia con una tasa de mortalidad del 50%. Amplias cepas de virus del mixoma altamente virulentas persisten, lo que indica que la evolución hacia la atenuación no extinguió las variantes más virulentas (3). La clave para mantener la virulencia puede estar en la incapacidad del virus del mixoma para replicarse en sus insectos vectores; los títulos altos del virus deben mantenerse en conejos para garantizar la transmisibilidad. Por lo tanto, la virulencia (que logra una alta carga viral) es fundamental para su éxito evolutivo.En el VIH, la biología es clara: no puede haber desacoplamiento de la virulencia y la transmisibilidad (4). Tras la infección inicial por VIH, la carga viral alcanza su punto máximo y luego se estabiliza para producir una infección crónica prolongada y sin síntomas que puede durar una década o más. Esta carga viral estabilizada se conoce como carga viral de punto de ajuste y puede ser bastante variable entre las personas infectadas, diferenciándose en varios órdenes de magnitud. Esta variabilidad se remonta en parte a la variación genética en el propio virus. Las personas con mayor carga viral en el punto de ajuste, si no reciben tratamiento, progresan al SIDA más rápidamente (5). Esas mismas personas también serán más infecciosas durante este período de tiempo porque una mayor carga viral conduce a una mayor transmisión viral.Por el contrario, las personas con una carga viral de punto de ajuste más baja vivirán sin síntomas por más tiempo y serán menos infecciosas durante este período. Ahí radica la disyuntiva desde la perspectiva del virus. ¿Quemarse brillante y ser breve, o arder y persistir? Para el VIH, la selección natural favorece un término medio, pero la trayectoria depende de la población huésped y las condiciones iniciales de partida. En Uganda, donde predomina la transmisión heterosexual del VIH, hay dos subtipos principales de VIH: A y D. El subtipo D fue la variante más prevalente en la década de 1990 y se asocia con una mayor carga viral y una progresión más rápida al SIDA que la del subtipo A. En las últimas dos décadas, el subtipo D ha sido gradualmente superado en Uganda por el subtipo A comparativamente menos virulento, que a su vez puede estar volviéndose aún menos virulento (6). El impulsor selectivo detrás de este cambio sigue siendo desconocido.

Micrografía electrónica de transmisión coloreada que muestra viriones VIH-1 que emergen de las células T (rojo), continuando el ciclo de infección. La virulencia y la transmisión del VIH-1 están influenciadas por la carga viral. FOTO: UNIVERSIDAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA DE NUEVA JERSEY/FUENTE CIENTÍFICA

El VIH en los Estados Unidos está evolucionando en la dirección opuesta. La carga viral en el momento del diagnóstico ha aumentado cada década desde que la pandemia se identificó por primera vez en 1981 (7), y se encuentran cargas virales más altas en personas que pertenecen a grupos de transmisión del VIH más grandes (8). En particular, esta tendencia hacia un VIH más virulento no emana de un solo grupo de transmisión. Al igual que el virus del mixoma, esta adaptación parece encontrarse en todo el espectro de la diversidad genética del VIH en los Estados Unidos. Por el contrario, el cúmulo virulento descrito por Wymant et al. emanó de un solo grupo en el árbol filogenético, lo que sugiere un único evento adaptativo en la evolución del VIH. Sin embargo, no se identificaron las mutaciones específicas que son responsables del aumento de la virulencia. Tanto en Europa como en los Estados Unidos, los mecanismos genéticos que sustentan la adaptación viral siguen sin estar claros.

La terapia antirretroviral tras el diagnóstico reduce la carga viral a un punto en el que es indetectable. El tratamiento no solo mejora la supervivencia entre las personas infectadas con el VIH, sino que también previene en gran medida la transmisión sexual posterior. El modelado evolutivo sugirió que esta intervención, que ha sido el estándar de atención en los Estados Unidos durante una década, seleccionaría para el VIH cada vez más virulento. Al desacoplar la oportunidad de transmisión de la progresión de la enfermedad, se favorecería el VIH con mayor carga viral. Sin embargo, el VIH en los Estados Unidos aparentemente comenzó a aumentar en virulencia antes de la era de la prueba y el tratamiento. ¿Por qué, después de más de un siglo de transmisión de persona a persona, la virulencia del VIH sigue evolucionando, y cómo evolucionará este virus en respuesta a los esfuerzos para «poner fin a la epidemia» a través de una reducción sustancial de la transmisión durante la próxima década?Observar la aparición de un VIH más virulento y transmisible no es una crisis de salud pública. Las medidas estándar de salud pública, incluida la vigilancia molecular del VIH (9), la facilitación de la vinculación con la atención y la notificación a los socios, siguen siendo las mejores opciones cuando se enfrentan a un grupo de VIH más virulento en rápido crecimiento. No olvidemos la reacción exagerada de la afirmación de «Super SIDA» en 2005, cuando se encendió la alarma sobre una infección por VIH multirresistente que progresaba rápidamente y se encontraba en Nueva York (10) y que finalmente se restringió a un solo individuo.Estos hallazgos son relevantes para la pandemia de COVID-19. Aunque es ciertamente posible que el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) evolucione hacia una infección más benigna (11), al igual que otros coronavirus del «resfriado común», este resultado está lejos de ser preordenado. Al comienzo de la pandemia de COVID-19, hubo una subestimación de la rapidez con la que la selección conduciría a cambios en la transmisibilidad y la virulencia (12). Pero el resultado final depende de si y cómo se vinculan la transmisión y la virulencia del SARS-CoV-2. Las variantes del SARS-CoV-2 demuestran que este virus está evolucionando repetidamente para ser más transmisible, y no todas estas variantes adaptativas son demostrablemente más virulentas. Sin embargo, la variante Delta que dominó los casos globales a fines de 2021 muestra cómo el SARS-CoV-2 podría evolucionar para ser más transmisible y más virulento (13).

La variante de Ómicron es más transmisible, pero no está claro si es más o menos virulenta en individuos inmunológicamente ingenuos. La evasión inmune, la eficiencia de unión al receptor y el tropismo tisular pueden contribuir a la evolución de la virulencia (1415). Descifrar los mecanismos de virulencia del SARS-CoV-2 y su relación con la transmisión y la inmunidad será fundamental para entender cómo y por qué puede evolucionar su virulencia. Pero las pandemias de VIH y SARS-CoV-2 muestran cómo los virus pueden y evolucionarán con una mayor virulencia cuando son favorecidos por la selección natural.

Reconocimientos

J.O.W. está financiado por los Institutos Nacionales de Salud y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos.

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