CV. El SARS-CoV-2 inhibe las respuestas antioxidantes mediadas por NRF2 en las células epiteliales de las vías respiratorias y en el pulmón de un modelo murino de infección

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Qu Y, Haas de Mello A, Morris DR, Jones-Hall YL, Ivanciuc T, Sattler RA, Paessler S, Menachery VD, Garofalo RP, Casola A. SARS-CoV-2 Inhibits NRF2-Mediated Antioxidant Responses in Airway Epithelial Cells and in the Lung of a Murine Model of Infection. Microbiol Spectr. 2023 DOI: 10.1128/espectro.00378-23

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 11/04/2023

Resumen

Se ha demostrado que varios virus modulan el factor de transcripción factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2), el principal regulador de la homeostasis redox. El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), responsable de la pandemia de COVID-19, también parece alterar el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes, lo que probablemente contribuye al daño pulmonar. Uso in vitro e in vivomodelos de infección, investigamos cómo el SARS-CoV-2 modula el factor de transcripción NRF2 y sus genes dependientes, así como el papel de NRF2 durante la infección por SARS-CoV-2. Descubrimos que la infección por SARS-CoV-2 regula a la baja los niveles de proteína NRF2 y la expresión génica dependiente de NRF2 en células epiteliales de las vías respiratorias humanas y en pulmones de ratones BALB/c. Las reducciones en los niveles celulares de NRF2 parecen ser independientes de la degradación proteasomal y de la vía del interferón/leucemia promielocítica (IFN/PML). Además, la falta del Nrf2El gen en ratones infectados con SARS-CoV-2 exacerba la enfermedad clínica, aumenta la inflamación pulmonar y se asocia con una tendencia hacia un aumento de los títulos virales en los pulmones, lo que indica que NRF2 tiene un papel protector durante esta infección viral. En resumen, nuestros resultados sugieren que la infección por SARS-CoV-2 altera el equilibrio redox celular al regular a la baja NRF2 y sus genes dependientes, lo que exacerba la inflamación y la enfermedad pulmonar, lo que sugiere que la activación de NRF2 podría explorarse como un enfoque terapéutico durante el SARS- Infección por CoV-2. 

IMPORTANCIA

El sistema de defensa antioxidante juega un papel importante en la protección del organismo contra el daño oxidativo causado por los radicales libres. Los pacientes con COVID-19 a menudo presentan características bioquímicas de respuestas prooxidativas descontroladas en el tracto respiratorio. Mostramos aquí que las variantes del SARS-CoV-2, incluido Omicron, son potentes inhibidores del factor 2 relacionado con el factor eritroide 2 (NRF2) del factor nuclear celular y pulmonar, el factor de transcripción maestro que controla la expresión de enzimas antioxidantes y citoprotectoras. Además, mostramos que los ratones que carecen de Nrf2El gen muestra un aumento de los signos clínicos de enfermedad y patología pulmonar cuando se infecta con una cepa de SARS-CoV-2 adaptada a ratones. En general, este estudio proporciona una explicación mecánica para la respuesta prooxidativa desequilibrada observada en las infecciones por SARS-CoV-2 y sugiere que las estrategias terapéuticas para COVID-19 pueden considerar el uso de agentes farmacológicos que se sabe que aumentan los niveles de expresión de NRF2 celular. .

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