Una de las características que distingue al SARS-CoV-2 de su homólogo más patógeno, el SARS-CoV, es la presencia de codones de parada prematura en su gen ORF3b. Aquí, mostramos que SARS-CoV-2 ORF3b es un potente antagonista de interferón, suprimiendo la inducción de interferón tipo I de manera más eficiente que su ortólogo de SARS-CoV 33. Los análisis filogenéticos y los ensayos funcionales revelan que los virus relacionados con el SARS-CoV-2 de murciélagos y pangolines también codifican productos génicos de ORF3b truncados con una fuerte actividad anti-interferón. Además, los análisis de aproximadamente 17.000 secuencias de SARS-CoV-2 identifican una variante natural, en la que se reconstituyó un marco de lectura de ORF3b más largo. Esta variante se aisló de dos pacientes con enfermedad grave y aumentó aún más la capacidad de ORF3b para suprimir la inducción de interferón. Por lo tanto, nuestros hallazgos no solo ayudan a explicar la respuesta deficiente al interferón en pacientes con COVID-19, sino que también describen la aparición de cuasi especies naturales del SRAS-CoV-2 con un gen ORF3b extendido que puede afectar potencialmente la patogénesis del COVID-19.