CV. Inhibidores de RdRp y COVID-19: ¿es molnupiravir una buena opción?

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Seyed Mohammad Reza Hashemian, et al. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112517

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 09/12/2021

Resumen

Los cambios rápidos en el genoma viral permiten a los virus evadir las amenazas planteadas por la respuesta inmune del huésped o los medicamentos antivirales, y pueden conducir a la persistencia viral en las células huésped. La ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) es una enzima esencial en los virus de ARN, que participa en la síntesis de ARN a través de la formación de enlaces fosfodiéster. Por lo tanto, en infecciones virales por ARN como el SARS-CoV-2, RdRp podría ser un objetivo terapéutico crucial. La presente revisión analiza la prometedora aplicación de los inhibidores de RdRp, previamente aprobados o actualmente en fase de prueba en ensayos clínicos en humanos, en el tratamiento de las infecciones por virus de ARN. Los inhibidores de nucleósidos (NIs) se unen al sitio activo de RdRp, mientras que los inhibidores no nucleósidos (NNIs) se unen a los sitios alostericos. Dada la ausencia de medicamentos altamente efectivos para el tratamiento de COVID-19, el descubrimiento de un tratamiento eficiente para esta pandemia es una preocupación urgente para los investigadores de todo el mundo. Revisamos la evidencia de molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801), un fármaco antiviral diseñado originalmente para las infecciones por Alphavirus, como un posible agente preventivo y terapéutico para el tratamiento de COVID-19. Al comienzo de esta pandemia, molnupiravir estaba en desarrollo preclínico para la influenza estacional. Cuando el COVID-19 se propagó dramáticamente, el cronograma para el desarrollo se aceleró para centrarse en el tratamiento de esta pandemia. Se llevaron a cabo consultas en tiempo real con los reguladores para acelerar este programa. Resumimos el potencial terapéutico de los inhibidores de RdRp y destacamos molnupiravir como un nuevo fármaco de molécula pequeña para el tratamiento de COVID-19.

Palabras clave: SARS-CoV-2Fármaco de molécula pequeñaInhibidores de RdRp, MolnupiravirEnsayosclínicos

Conclusiones

RdRp es una proteína viral esencial de los virus de ARN, y se ha encontrado que es un objetivo importante para el desarrollo de medicamentos antivirales. En cuanto a la similitud de los sitios importantes de unión a fármacos entre los RdRps del SARS-CoV, el MERS-CoV y el SARS-CoV-2, la reutilización de los inhibidores de RdRp establecidos para el tratamiento del SARS-CoV-2 es un enfoque prometedor. Molnupiravir (anteriormente llamado EIDD-2801) puede actuar como un inhibidor de RdRP y como un profármaco para beta-D-N4-hidroxicitidina (EIDD-1931), adquiriendo así la capacidad de controlar las infecciones por SARS-CoV-2. Un modelo de hurón demostró la capacidad profiláctica de este agente para prevenir la infección. Según dos ensayos clínicos de fase I (NCT04746183 y NCT04392219), la administración oral de molnupiravir a dosis terapéuticas fue bien tolerada y segura. En dos ensayos clínicos de fase II (NCT04405570 y NCT04405739), cinco días de administración oral de molnupiravir dieron como resultado una eficacia aceptable, demostrada por la eliminación del virus nasofaríngeo en pacientes que sufren de COVID-19 temprano y leve. Hay ensayos clínicos en curso en las fases II / III, incluyendo NCT04575584 con un tamaño de muestra de 304 y NCT04575597 con un tamaño de muestra de 1850. Según un ensayo reciente (NCT04575597), molnupiravir produjo una disminución significativa en el riesgo de hospitalización o mortalidad entre los pacientes adultos que sufren de COVID-19 de leve a moderado. En beneficio de la salud individual y general, el molnopiravir se puede usar clínicamente para tratar rápidamente a los pacientes con COVID-19 y para prevenir la transmisión del SARS-CoV-2. Molnupiravir podría disminuir efectivamente la carga viral en la nasofaringe, y mostró una buena tolerabilidad y seguridad entre los pacientes con COVID-19 tratados con un régimen a corto plazo (cinco días). Los reguladores de medicamentos del Reino Unido han autorizado recientemente la administración del antiviral mulnopiravir para controlar el COVID-19 de leve a moderado en pacientes adultos con al menos un factor de riesgo de enfermedad grave [132]. Mulnopiravir debe evaluarse para determinar la optimización y la dosis, y para cualquier interferencia con otros agentes prescritos para controlar la COVID-19. La seguridad de molnopiravir es una cuestión importante que debe aclararse con datos epidemiológicos a gran escala obtenidos en la fase posterior a la comercialización. Mulnopiravir es el primer fármaco antiviral oral que es directamente eficaz en la atenuación del ARN viral y el SARS-CoV-2 en la nasofaringe, que es bien tolerado y con buena seguridad. Los medicamentos antivirales orales (como molnupiravir) tienen una gran ventaja sobre los medicamentos inyectables (remdesivir) contra el COVID-19. Los resultados prometedores de los ensayos iniciales para controlar covid-19 nos dan la esperanza de más ensayos clínicos exitosos en el futuro.

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