Fuente: Vincent Racaniello, Molnupiravir, un medicamento antiviral contra el SARS-CoV-2, es mutagénico en las células (virology.ws)
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 15/01/2022
Molnupiravir podría ser el primer medicamento antiviral altamente efectivo que recibe autorización de uso de emergencia para el tratamiento de COVID-19. ¿Deberíamos preocuparnos por los resultados de un estudio reciente que muestran que el fármaco es mutagénico en las células?
Molnupiravir es un pro-fármaco disponible por vía oral del análogo de nucleósidos N4-hidroxicitidina (NHC). Este último es un análogo de nucleósidos que se incorpora al ARN por la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (en la foto de arriba). Una vez incorporado al ARN, el NHC es reconocido como C o U por la ARN polimerasa. Como consecuencia, muchas mutaciones se introducen en el genoma viral, causando mutagénesis letal e inhibición de la infectividad. Se ha demostrado previamente que el NHC tiene actividad anti-VIRUS DE ARN de amplio espectro y bloquea la transmisión del virus de la influenza en un modelo de infección por conejillo de indias. Se ha demostrado que bloquea la transmisión del SARS-CoV-2 en hurones y los resultados de un ensayo clínico de fase 2/3 parecen prometedores, lo que lleva a una solicitud de autorizaciónde uso de emergencia.
La N4-hidroxicitidina podría ser metabolizada por el huésped para producir la forma de 2′-desoxirribonucleótido, que podría incorporarse al ADN celular y conducir a la mutagénesis. Para probar esta hipótesis, se utilizó un ensayo de mutagénesis en células de ovario de hámster chino (CHO-K1). Estas células tienen una copia del gen que codifica la enzima hipoxantina fosforribosiltransferasa (HPRT), que hace que las células sean sensibles al análogo base 6-tioguanina (6-TG). Si el NHC fuera mutagénico, los cambios en el gen HPRT permitirían a las células sobrevivir en presencia de 6-TG.
Las células fueron expuestas al NHC durante 32 días y evaluadas para determinar la sensibilidad al 6-TG. El fármaco confirió resistencia a 6-TG de una manera dependiente de la dosis. Otros dos antivirales que son análogos de base, ribavirina y favipiravir, mostraron actividad mutagénica nula o modesta en este ensayo. El análisis de secuencia del ARNm hpRT reveló la presencia de cambios en las bases.
Molnupiravir es un antiviral contra el coronavirus mucho más activo que el favipiravir y la ribavirina, sin embargo, el NHC tiene la capacidad distintiva de causar mutaciones en el ADN celular. La preocupación es que tales mutaciones podrían conducir al cáncer o defectos de nacimiento en un feto en desarrollo. No se sabe si Molnupiravir podría causar cáncer en humanos. Sin embargo, Merck, el desarrollador de Molnupiravir, debe llevar a cabo una serie de estudios de toxicidad genética antes de las pruebas de fase I del compuesto en humanos. Se incluye la prueba de Ames, que utiliza bacterias para evaluar la actividad mutagénica de un compuesto. Las bacterias tienen la enzima que puede convertir el NHC en la forma de ADN. Los resultados de estos estudios de seguridad no se publicarán hasta después de que el medicamento reciba EUA, pero presumiblemente no se observó nada que impidiera los ensayos clínicos.
En consecuencia, hasta que tengamos más información sobre los estudios preclínicos sobre el NHC, debemos ser cautelosos en nuestra interpretación de los resultados de los ensayos de mutagénesis en células CHO.