CV. Ongoing Living Update of COVID-19 Therapeutic Options: Summary of Evidence. Rapid Review, 14 July 2021

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PAHO/IMS/EIH/COVID-19/21-019 © Pan American Health Organization, 2021

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Director del postgrado de Medicina Materno Fetal. Universidad Central de Venezuela. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 18/07/2021

Hallazgos clave

Opciones terapéuticas: Según el portal de búsqueda de la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos (ICTRP) de la OMS, se están investigando cientos de posibles tratamientos o sus combinaciones en más de 10.000 ensayos clínicos y estudios observacionales. En esta revisión, examinamos 129 opciones terapéuticas potenciales.

• Esteroides: El conjunto de evidencia sobre los esteroides incluye quince ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) y muestra que la administración de dosis bajas y moderadas (la dosis utilizada en el estudio RECOVERY fue dexametasona 6 mg diarios por vía oral o intravenosa durante 10 días) probablemente reducen la mortalidad en pacientes con infección grave por COVID-19. Los resultados se mantuvieron uniformes tras agregar al análisis estudios en los que pacientes con SDRA de otras etiologías recibieron corticosteroides o manejo estándar de forma aleatoria.

• Remdesivir: En el estudio SOLIDARITY de la OMS, el remdesivir no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la mortalidad global, la necesidad de ventilación mecánica invasiva o el tiempo de estadía hospitalaria. Tras combinar dichos resultados con otros cuatro ECCA, se observó que el remdesivir podría reducir la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica invasiva y mejorar el tiempo hasta la resolución de los síntomas. Sin embargo, la certeza en la evidencia es baja y se necesita más información procedente de estudios con un diseño adecuado para confirmar o descartar estos hallazgos.

• Hidroxicloroquina, interferón beta 1-a y lopinavir-ritonavir: El conjunto de evidencia sobre hidroxicloroquina, interferón beta 1-a y lopinavir-ritonavir, incluidos los resultados preliminares de los estudios RECOVERY y SOLIDARITY, no muestra beneficios en la reducción de la mortalidad, necesidad de ventilación mecánica invasiva o el plazo necesario para la mejoría clínica. Incluso la evidencia sobre hidroxicloroquina sugiere que su utilización probablemente genere un incremento en la mortalidad. Seis estudios que evaluaron la hidroxicloroquina en personas expuestas a la COVID-19 mostraron una tendencia hacia una reducción en el riesgo de infección, pero esta no resulta estadísticamente significativa. Se necesita más información procedente de estudios con un diseño adecuado para confirmar o descartar estos hallazgos.

• Plasma de convalecientes: Los resultados de veinte ECCA que evaluaron el uso de plasma de convalecientes en pacientes con COVID-19, incluido el estudio RECOVERY que reclutó 11.558 pacientes, mostraron ausencia de reducción de la mortalidad, ausencia de reducción en los requerimientos de ventilación mecánica invasiva y ausencia de mejoría en el tiempo a la resolución de síntomas con moderada certeza. El plasma de convalecientes probablemente se asocia a un aumento en los eventos adversos graves con moderada certeza. No se observó un efecto diferencial entre aquellos pacientes tratados rápidamente (menos de 4 días desde el inicio de los síntomas) y aquellos con enfermedad más avanzada al iniciar dicho tratamiento.

• Tocilizumab: Los resultados de veinticinco ECCA muestran que tocilizumab reduce la mortalidad y los requerimientos de ventilación invasiva sin un incremento importante en efectos adversos graves en pacientes con enfermedad severa o crítica.

• Sarilumab: Los resultados de nueve ECCA muestran que sarilumab podría no reducir la mortalidad, aunque sí podría reducir los requerimientos de ventilación invasiva sin un incremento importante en efectos adversos graves en pacientes con enfermedad severa o crítica. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja y se necesita más información para confirmar dichos hallazgos.

• Anakinra: Los resultados de dos ECCA que evaluaron anakinra en pacientes hospitalizados con enfermedad no grave muestran resultados inconsistentes en mortalidad y resolución de síntomas. La certeza en la evidencia resultó muy baja y se necesita más información.

• Tofacitinib: Los resultados de un ECCA que evaluó tofacitinib en pacientes hospitalizados con enfermedad moderada a severa muestran sugieren posible mejora en resolución de síntomas pero posible aumento en eventos adversos severos. La certeza en la evidencia resultó baja y se necesita más información.

• Colchicina: Los resultados de cinco ECCA, incluyendo al estudio COLCORONA que incluyó 4488 pacientes con diagnóstico reciente de COVID-19 y factores de riesgo para enfermedad severa grave y el estudio RECOVERY que reclutó 11340 pacientes hospitalizados muestran que colchicina probablemente no reduce la mortalidad, los requerimientos de ventilación mecánica o mejora la velocidad de resolución de los síntomas. Estos resultados están fundamentalmente sustentados en el estudio RECOVERY. El estudio COLCORONA que incluyó pacientes ambulatorios con enfermedad leve sugiere una posible reducción en las hospitalizaciones, los requerimientos de ventilación mecánica y la mortalidad en este subgrupo. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja por imprecisión muy grave, ya que el número de eventos fue bajo.

• Ivermectina: A pesar de que 32 ECCA evaluaron ivermectina en pacientes con COVID-19, solo trece de estos estudios reportaron sobre desenlaces clínicamente importantes. Los resultados combinados de estos estudios sugieren una reducción en la mortalidad con ivermectina, sin embargo la certeza en la evidencia resultó muy baja por limitaciones metodológicas y un número pequeño de eventos. Considerando la información aportada por los estudios calificados como con bajo riesgo de sesgo, la ivermectina podría no reducir significativamente la mortalidad ni los requerimientos de ventilación mecánica invasiva, y probablemente no se asocie a una mejoría en la velocidad de resolución de los síntomas. Sin embargo, la ivermectina podría reducir marginalmente las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve. Se necesita más información procedente de estudios con un diseño adecuado para confirmar o descartar estas conclusiones.

• Favipiravir: Catorce ECCA evaluaron favipiravir en comparación con la prestación de cuidados estándares u otras intervenciones. Sus resultados sugieren que favipiravir podría no reducir la mortalidad ni los requerimientos de ventilación invasiva mecánica, y probablemente no mejore el tiempo a la resolución de los síntomas. Se necesita más información para confirmar o descartar estas conclusiones.

• Sofosbuvir con o sin daclatasvir, ledipasvir o velpatasvir: Once ECCA evaluaron sofosbuvir solo o en combinación con daclatasvir, ledipasvir o velpatasvir en comparación con la prestación de cuidados estándares u otras intervenciones. Los resultados de los estudios clasificados como con alto riesgo de sesgo y bajo riesgo de sesgo mostraron resultados sustancialmente diferentes. Los resultados de los dos estudios clasificados como con bajo riesgo de sesgo sugieren que sofosbuvir solo o en combinación podría no reducir la mortalidad ni los requerimientos de ventilación invasiva mecánica, y probablemente no mejore el tiempo a la resolución de los síntomas. Se necesita más información para confirmar o descartar estas conclusiones.

• Baricitinib: Los resultados de dos ECCA muestran que, en pacientes con enfermedad moderada a severa, baricitinib probablemente reduce la mortalidad y mejora el tiempo a resolución de los síntomas. La certeza en la evidencia resultó moderada por riesgo de sesgo.

• REGEN-COV (casirivimab e imdevimab): Los resultados de tres ECCA muestran que, en pacientes con enfermedad severa o crítica, REGEN-COV probablemente no reduzca la mortalidad, los requerimientos de ventilación invasiva o mejore la resolución de síntomas. Sin embargo, un análisis de subgrupo mostró un efecto diferencial en pacientes con anticuerpos negativos. En este subgrupo REGEN-COV probablemente reduzca la mortalidad, los requerimientos de ventilación mecánica e incremente la resolución de síntomas. En paciente con enfermedad leve de reciente comienzo, REGEN-COV probablemente reduce las hospitalizaciones y mejora el tiempo a resolución de los síntomas sin aumentar el riesgo de eventos adversos graves, y en personas expuestas a SARS-COV2 REGEN-COV podría reducir las infecciones sintomáticas. La certeza en la evidencia resultó moderada por información indirecta e imprecisión.

• Sotrovimab: Los resultados de un ECCA muestran que, en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo, sotrovimab probablemente reduce las hospitalizaciones y mejora el tiempo a resolución de los síntomas sin aumentar el riesgo de eventos adversos severos. La certeza en la evidencia resultó moderada por imprecisión.

• Regdanvimab: Los resultados de un ECCA muestran que, en pacientes con enfermedad leve a moderada, regdanivimab podría mejorar el tiempo a resolución de los síntomas. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja por imprecisión. Sus efectos sobre otros desenlaces importantes son inciertos Se necesita más información para confirmar o descartar estas conclusiones.

• Proxalutide: Los resultados de tres ECCA muestran que, en pacientes con enfermedad leve a moderada, proxalutide podría reducir la mortalidad, la ventilación mecánica y mejorar el tiempo de resolución de los síntomas. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja por riesgo de sesgo, impresión e información indirecta. Se necesita más información para confirmar o descartar estas conclusiones.

• Trasplante de células madre mesenquimatosas: Los resultados de cuatro ECCA sugieren que, en pacientes con enfermedad grave a crítica, el trasplante de células madre mesenquimatosas podría reducir la mortalidad. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja por imprecisión. Se necesita más información para confirmar o descartar estas conclusiones.

• Bamlinivimab: Los resultados de cuatro ECCA sugieren que bamlinivimab probablemente no mejore significativamente el tiempo a resolución de los síntomas pero probablemente disminuya las infecciones sintomáticas en personas expuestas. Sus efectos sobre otros desenlaces importantes son inciertos. Se necesita más información.

• Esteroides inhalados: Los resultados de dos ECCA sugieren que los esteroides inhalados podrían mejorar el tiempo a resolución de los síntomas y podrían reducir las hospitalizaciones. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja y sus efectos sobre otros desenlaces importantes son inciertos. Se necesita más información.

• Lenzilumab: Los resultados de un ECCA sugiere que lenzilumab podría reducir la mortalidad y los requerimientos de ventilación invasiva en pacientes graves. Sin embargo la certeza en la evidencia resultó baja por imprecisión. Se necesita más información.

• INM005 (fragmentos policlonales de anticuerpos equinos): Hasta el momento, la evidencia sobre los efectos de INM005 en desenlaces críticos es de muy baja certeza. Se necesita más información.

• Famotidina: Hasta el momento, la evidencia sobre los efectos de la famotidina es de muy baja certeza. Se necesita más información.

• Complicaciones tromboembólicas: Las complicaciones tromboembólicas en pacientes con COVID-19 son frecuentes. Al igual que en pacientes hospitalizados por afecciones médicas graves, las directrices de práctica clínica vigentes indican que los pacientes hospitalizados por COVID-19 sean tratados con medidas tromboprofilácticas. En relación con el esquema tromboprofiláctico, los resultados de siete estudios aleatorizados y controlados que compararon dosis intermedias (p. ej., enoxaparina 1 mg/kg por día) o dosis completas (p. ej. enoxaparina 1 mg/kg cada 12 horas) frente a dosis profilácticas (p. ej. enoxaparina 40 mg por día) mostraron ausencia de diferencias en mortalidad con moderada certeza. Los resultados de dos estudios aleatorizados informaron que la indicación de aspirina probablemente tampoco se asocia a reducción en la mortalidad, la ventilación mecánica o a mejoría en la velocidad de resolución de los síntomas.

• Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Hasta el momento, el uso de AINES no está asociado con un incremento en la mortalidad. Sin embargo, la certeza en la evidencia es muy baja, por lo que se necesita más información para confirmar estas conclusiones.

• IECA y ARB: Los resultados de cuatro ECCAs con bajo riesgo de sesgo sugieren que el inicio o continuación de IECA/ARB en pacientes con COVID-19 podría aumentar la mortalidad. Sin embargo, la certeza en la evidencia es baja, por lo que se necesita más información procedente de estudios con un diseño adecuado para confirmar estas conclusiones.

Cambios respecto a la versión anterior

• Plasma de convalecientes: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Ivermectina: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Hidroxicloroquina: La evidencia nueva incluida no modifica la interpretación de los resultados ni la certeza de la evidencia.

• Imatinib: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Niclosamida: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Proxalutide: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Quercetin: La evidencia nueva incluida no modifica la interpretación de los resultados ni la certeza de la evidencia.

• Tenofovir + emtricitabine: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Tocilizumab: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Sarilumab: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Siltuximab: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Melatonina: La evidencia nueva incluida no modifica la interpretación de los resultados ni la certeza de la evidencia.

• Lopinavir-ritonavir: La evidencia nueva incluida no modifica la interpretación de los resultados ni la certeza de la evidencia.

• Anticoagulantes: La evidencia nueva incluida no modifica la interpretación de los resultados ni la certeza de la evidencia.

• Probioticos: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

• Dimetil sulfoxido: La evidencia nueva incluida modifica la interpretación de los resultados o la certeza de la evidencia.

Conclusiones

• La Organización Panamericana de la Salud (OPS) hace seguimiento en todo momento de la evidencia en relación con cualquier posible intervención terapéutica. A medida que se disponga de evidencia nueva, la OPS la incorporará con rapidez y actualizara sus recomendaciones, especialmente si dicha evidencia se refiere a grupos en situación de vulnerabilidad como los niños, las mujeres embarazadas, adultos mayores o los pacientes inmunocomprometidos, entre otros.

• La OPS también tiene en cuenta las diferencias en el impacto de la COVID-19 sobre las minorías y los diferentes grupos étnicos. En consecuencia, la Organización recopila constantemente información que pueda servir para mitigar el exceso de riesgo de enfermedad grave o muerte de estas minorías. Estos grupos sufren inequidades sociales y estructurales que conllevan una carga de enfermedad desproporcionada.

• La seguridad de los pacientes afectados por la COVID-19 es una prioridad clave de la mejora de la calidad de la atención y los servicios de salud.

• Sigue siendo apremiante la necesidad de elaborar ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad que incluyan pacientes con COVID-19 a fin de poder desarrollar estrategias de manejo confiables. La importancia de los ensayos clínicos controlados aleatorizados con un diseño adecuado es fundamental en la toma de decisiones basadas en evidencia. Hasta el momento, la mayoría de la investigación en el campo de la COVID-19 tiene muy baja calidad metodológica, lo que dificulta su uso y aplicación.

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