CV. ¿Podrían las nuevas variantes de COVID socavar las vacunas? Los laboratorios se apresuran a averiguarlo. Nature, 09/01/2021

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Los investigadores detectaron las dos variantes de coronavirus a fines de noviembre y principios de diciembre de 2020 a través de la secuenciación del genoma. Un esfuerzo genómico de COVID-19 en todo el Reino Unido determinó que una variante del virus ahora conocida como B.1.1.7 había estado detrás del creciente número de casos en el sureste de Inglaterra y Londres; la variante ahora se ha extendido al resto del Reino Unido y se ha detectado en decenas de 31 países en todo el mundo (consulte «Secuencias virales»).

Y un equipo dirigido por el bioinformático Tulio de Oliveira de la Universidad de KwaZulu-Natal en Durban, Sudáfrica, conectó2 una epidemia de rápido crecimiento en la provincia de Eastern Cape del país con una variante del coronavirus que llaman 501Y.V2. Las variantes del Reino Unido y Sudáfrica surgieron de forma independiente, pero ambas portan un grupo de mutaciones, algunas de ellas similares, en la proteína de pico de coronavirus, a través de la cual el virus identifica e infecta las células huésped y que sirve como el objetivo principal de nuestra respuesta inmune.

Los epidemiólogos que estudian el crecimiento de la variante B.1.1.7 en el Reino Unido han estimado que es alrededor de un 50% más transmisible que los virus existentes en circulación3, una idea que contribuyó a la decisión del gobierno del Reino Unido de entrar en un tercer bloqueo nacional el 5 de enero. . «La epidemiología realmente nos ha mostrado el camino aquí», dice Wendy Barclay, viróloga del Imperial College de Londres y miembro de un grupo que asesora al gobierno del Reino Unido sobre su respuesta a B.1.1.7.

Pero es importante, añade Barclay, que los científicos determinen la biología subyacente. «Comprender qué propiedades del virus lo hacen más transmisible nos permite estar más informados sobre las decisiones políticas».

Un desafío es desenredar los efectos de las mutaciones que distinguen a los linajes del Reino Unido y Sudáfrica de sus parientes cercanos. La variante B.1.1.7 lleva 8 cambios que afectan a la proteína pico y varios más en otros genes; las muestras de la variante sudafricana 501Y.V2 llevan hasta 9 cambios en la proteína de pico. Determinar cuáles son los responsables de la rápida propagación de las variantes y otras propiedades es un «enorme desafío», dice Luban. «No creo que haya una sola mutación que lo explique todo».

Gran parte del enfoque se centra en un cambio en la proteína de pico que comparten ambos linajes, denominada N501Y. Esta mutación altera una porción del pico, llamado dominio de unión al receptor, que se fija a una proteína humana para permitir la infección. Una hipótesis insinuada en estudios anteriores es que el cambio de N501Y permite que el virus se adhiera a las células con más fuerza, lo que facilita la infección, dice Barclay.

La mutación N501Y es una de varias que el equipo de Menachery se está preparando para probar en hámsteres, un modelo para la transmisión del SARS-CoV-2. Formó parte de un equipo que informó el año pasado que una mutación diferente a la proteína de pico permitió que los virus crecieran a niveles más altos en las vías respiratorias superiores de los hámsteres, en comparación con los virus que carecen del cambio. «Eso es lo que espero con estas mutaciones», dice. «Si ese es el caso, eso va a impulsar su transmisibilidad». Un informe publicado a finales de diciembre apoya esa hipótesis: encontró más material genético del SARS-CoV-2 en los hisopos de personas infectadas con la variante B.1.1.7, en comparación con las infectadas con virus que carecen del cambio N501Y

La rápida propagación de las variantes ha desencadenado esfuerzos para contener su propagación, a través de cierres, restricciones fronterizas y una mayor vigilancia. A la sensación de urgencia se suma la preocupación de que las variantes puedan debilitar las respuestas inmunitarias desencadenadas por vacunas e infecciones previas. Ambas variantes albergan mutaciones en regiones de la proteína de pico que son reconocidas por potentes anticuerpos ‘neutralizantes’ que bloquean el virus: el dominio de unión al receptor y una porción llamada dominio N-terminal, dice Jason McLellan, biólogo estructural de la Universidad de Texas. Austin, que estudia las proteínas de pico de coronavirus. Esto plantea la posibilidad de que los anticuerpos de estas regiones puedan verse afectados por las mutaciones.

Como resultado, los investigadores académicos y gubernamentales y los desarrolladores de vacunas ahora están trabajando día y noche para abordar la pregunta. «Es una velocidad increíble», dice Pei-Yong Shi, un virólogo de UTMB que colabora con Pfizer para analizar la sangre de los participantes en su exitoso ensayo de vacuna. En la preimpresión del 8 de enero, el equipo encontró poca diferencia en la potencia de los anticuerpos generados por 20 participantes contra virus portadores de la mutación N501Y, en comparación con los virus que carecen del cambio. El equipo ahora está examinando los efectos de otras mutaciones en las variantes.

En un experimento relacionado, un equipo dirigido por su colega Menachery también descubrió que la mutación 501Y, al menos, no afectó drásticamente la actividad de los anticuerpos neutralizantes en el suero convaleciente, la porción de sangre que contiene anticuerpos extraída de personas que se han recuperado del COVID. Esto sugiere que es poco probable que la mutación 501Y altere la inmunidad, agrega Menachery, quien publicó los datos en Twitter el 22 de diciembre.

Pero otras mutaciones podrían hacerlo. La principal de ellas es otra mutación del dominio de unión al receptor que el equipo de De Oliveira ha identificado en la variante 501Y.V2, llamada E484K. Su equipo está trabajando con el virólogo Alex Sigal en el Instituto de Investigación de Salud de África en Durban para probar la variante contra el suero convaleciente y el suero de personas que han sido vacunadas en ensayos. Los primeros resultados de estos estudios deberían ser públicos en unos días, dice de Oliveira.

Escape inmunológico

Existe evidencia emergente de que la mutación E484K puede permitir que el virus escape a las respuestas inmunitarias de algunas personas. En una preimpresión del 28 de diciembre5, un equipo dirigido por el inmunólogo Rino Rappuoli, de la Fondazione Toscana Life Sciences en Siena, Italia, cultivó el SARS-CoV-2 en presencia de niveles bajos del suero convaleciente de una persona. El objetivo era seleccionar mutaciones virales que evaden el repertorio diverso de anticuerpos generados en respuesta a la infección. «No se suponía necesariamente que el experimento funcionara», dice McLellan, coautor. Pero en 90 días, el virus había detectado 3 mutaciones que lo hacían impermeable al suero de la persona, incluida la mutación E484K en la variante sudafricana y los cambios en el dominio N-terminal que se encuentran en él y la variante del Reino Unido. “Eso fue sorprendente”, dice McLellan, porque sugirió que toda la respuesta de anticuerpos del individuo contra el SARS-CoV-2 estaba dirigida contra una pequeña porción de la proteína de pico.

La cepa desarrollada en el laboratorio demostró ser menos resistente a los sueros convalecientes de otras personas. Pero el experimento sugiere que mutaciones como E484K y los cambios en el dominio N-terminal que llevan ambas variantes podrían afectar la forma en que los anticuerpos generados por las vacunas y la infección previa los reconocen, dice McLellan.

La firma de biotecnología Moderna en Cambridge, Massachusetts, que ha desarrollado una vacuna basada en ARN, ha dicho que espera que sus inyecciones funcionen contra la variante del Reino Unido y que las pruebas están en marcha.

Una pregunta urgente es si tales cambios alterarán la efectividad de las vacunas en el mundo real, dice Jesse Bloom, biólogo evolutivo viral del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington. En una preimpresión del 4 de enero6, su equipo también informó que E484K y varias otras mutaciones pueden escapar al reconocimiento de los anticuerpos en los sueros convalecientes de personas en diversos grados.

Pero Bloom y otros científicos tienen la esperanza de que las mutaciones en las variantes no debiliten sustancialmente el rendimiento de las vacunas. Las inyecciones tienden a provocar enormes niveles de anticuerpos neutralizantes, por lo que una pequeña caída en su potencia contra las variantes puede no importar. Es posible que otras ramas de la respuesta inmunitaria desencadenadas por las vacunas, como las células T, no se vean afectadas. «Si tuviera que apostar ahora mismo, diría que las vacunas seguirán siendo efectivas para las cosas que realmente cuentan: evitar que las personas se enfermen de muerte», dice Luban.

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