CV. Vacunas bivalentes contra el COVID-19: una historia con moraleja

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Dr. Paul A. Offit, DOI: 10.1056/NEJMp2215780

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 12/01/2022

En noviembre de 2019, un coronavirus de murciélago hizo su debut en humanos en Wuhan, China. Dos meses después, la cepa original del SARS-CoV-2, llamada Wuhan-1 o cepa ancestral, fue aislada y secuenciada. Ahora era posible hacer una vacuna. Todas las vacunas, incluidas las vacunas de ARNm fabricadas por Pfizer-BioNTech y Moderna, las vacunas de vectores virales fabricadas por Johnson & Johnson-Janssen y AstraZeneca, y la vacuna de proteína purificada fabricada por Novavax, fueron diseñadas para prevenir la enfermedad causada por la cepa ancestral.

A medida que el virus evolucionó, la cepa ancestral pronto fue reemplazada por una serie de variantes. En los Estados Unidos en 2020 y 2021, tales variantes incluyeron D614G, alfa y delta, cada una de las cuales era más contagiosa que la variante anterior. UU. realizado entre marzo y diciembre de 2021, dos dosis de vacunas de ARNm, que fueron autorizadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y recomendadas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en diciembre de 2020, continuaron protegiendo contra la hospitalización causada por estas tres variantes del virus.1 Para las vacunas contra el SARS-CoV-2, una infección de la mucosa con un período de incubación corto, la protección contra la enfermedad grave es el único objetivo razonable y alcanzable.

En noviembre de 2021, se detectó una nueva variante, llamada omicron (subvariante BA.1), en el sur de África. La variante omicron contenía un número alarmante de mutaciones (más de 30) en la proteína espiga, incluidas al menos 15 mutaciones en el dominio de unión al receptor, el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes. Los investigadores encontraron que las muestras de suero obtenidas de personas que fueron vacunadas o previamente infectadas con SARS-CoV-2 exhibieron una actividad neutralizante sustancialmente menor contra BA.1 que contra la cepa ancestral y otras cepas. Además, muchas preparaciones de anticuerpos monoclonales disponibles comercialmente fueron ineficaces contra esta variante. Aunque fue tranquilizador que los primeros datos del sur de África mostraran que la infección previa o la vacunación protegían contra la enfermedad grave causada por omicron,2 a los funcionarios de salud pública les preocupaba que la cepa BA.1 representara una grave amenaza para la efectividad de las vacunas y terapias existentes contra el Covid-19.

Dada la capacidad de utilizar la tecnología de ARNm para responder rápidamente a las cepas variantes, se crearon vacunas bivalentes para contrarrestar esta nueva amenaza. En enero y febrero de 2022, Pfizer-BioNTech produjo una vacuna bivalente que contenía 15 μg de ARNm dirigido contra la cepa ancestral del SARS-CoV-2 y 15 μg dirigido contra BA.1. Moderna utilizó 25 μg de ARNm dirigido contra cada una de las mismas dos cepas. Las cantidades combinadas reflejaron la cantidad de ARNm en la dosis de refuerzo monovalente de cada compañía para adultos (30 μg para Pfizer-BioNTech y 50 μg para Moderna).

El 28 de junio de 2022, investigadores de Pfizer-BioNTech y Moderna presentaron datos sobre sus vacunas bivalentes al Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA (del cual soy miembro). Los resultados fueron decepcionantes. Los refuerzos bivalentes dieron lugar a niveles de anticuerpos neutralizantes contra BA.1 que fueron solo de 1,5 a 1,75 veces más altos que los logrados con los refuerzos monovalentes. La experiencia previa con las vacunas de las compañías sugirió que era poco probable que esta diferencia fuera clínicamente significativa. Los datos de seguridad fueron tranquilizadores. En el momento de la presentación de la FDA, BA.1 ya no circulaba en los Estados Unidos, habiendo sido reemplazado por subvariantes de omicrones más inmunoevasivas y contagiosas. Pero el invierno estaba a la vuelta de la esquina. El comité asesor de la FDA, sintiendo la urgencia de responder a estas cepas inmunoevasivas, votó para autorizar las vacunas bivalentes con el entendimiento de que se dirigirían a las subvariantes de omicrones BA.4 y BA.5, que en ese momento representaban más del 95% de las cepas circulantes.

Siguieron una serie de decisiones políticas rápidas. El 29 de junio de 2022, el día después de la reunión del comité asesor, la administración Biden acordó comprar 105 millones de dosis de la vacuna bivalente de Pfizer-BioNTech que contiene ARNm BA.4 y BA.5. Un mes después, el 29 de julio de 2022, la administración acordó comprar 66 millones de dosis de la vacuna bivalente de Moderna, con la intención de ofrecer ambas vacunas en otoño e invierno. El 1 de septiembre de 2022, la FDA retiró su autorización de uso de emergencia para refuerzos de vacunas monovalentes y los CDC recomendaron refuerzos de vacunas bivalentes para todas las personas mayores de 12 años. El 12 de octubre de 2022, los CDC extendieron esta recomendación para incluir a todas las personas de 5 años de edad o más. En ese momento, no se disponía de datos de seres humanos, incluidos los datos de inmunogenicidad, para comparar las capacidades relativas de las vacunas monovalentes y bivalentes para proteger contra BA.4 y BA.5.

El 24 de octubre de 2022, David Ho y sus colegas publicaron los resultados de un estudio que examinó los niveles de anticuerpos neutralizantes contra BA.4 y BA.5 después de recibir una dosis de refuerzo monovalente o bivalente. No encontraron «diferencias significativas en la neutralización de ninguna variante del SARS-CoV-2», incluidos BA.4 y BA.5, entre los dos grupos.3 Un día después, Dan Barouch y sus colegas publicaron los resultados de un estudio similar, encontrando que «los títulos de BA.5 [anticuerpos neutralizantes] eran comparables después de los refuerzos de ARNm monovalentes y bivalentes». Barouch y sus colegas tampoco notaron diferencias apreciables en las respuestas de células T CD4 + o CD8 + entre los participantes en el grupo de refuerzo monovalente y los del grupo de refuerzo bivalente.4 Ninguno de los grupos de investigación encontró que los refuerzos bivalentes provocaran respuestas inmunes superiores. Los resultados se publican ahora en la Revista.

¿Por qué falló la estrategia para aumentar significativamente los anticuerpos neutralizantes BA.4 y BA.5 utilizando una vacuna bivalente? La explicación más probable es la impronta. Los sistemas inmunológicos de las personas inmunizadas con la vacuna bivalente, todos los cuales habían sido vacunados previamente, fueron preparados para responder a la cepa ancestral del SARS-CoV-2. Por lo tanto, probablemente respondieron a epítopos compartidos por BA.4 y BA.5 y la cepa ancestral, en lugar de a nuevos epítopos en BA.4 y BA.5. Este efecto podría moderarse inmunizando a las personas con ARNm BA.4 y BA.5 solos o con una mayor cantidad de ARNm BA.4 y BA.5. La evidencia en apoyo de estas estrategias se puede encontrar en los datos de Pfizer-BioNTech con respecto a su vacuna bivalente que contiene BA.1, que mostraron que las respuestas de anticuerpos neutralizantes específicos de BA.1 fueron mayores en las personas que fueron inyectadas con una vacuna monovalente que contenía 30 μg o 60 μg de ARNm BA.1 o una vacuna bivalente que contenía 30 μg de ARNm BA.1 y 30 μg de ARNm de cepa ancestral que en aquellos que recibieron una vacuna bivalente que contenía 15 μg de cada tipo de ARNm.

El 22 de noviembre de 2022, los CDC publicaron datos sobre la efectividad de las vacunas de ARNm BA.4 y BA.5 para prevenir la infección sintomática dentro de los 2 meses posteriores a la recepción de la dosis de refuerzo. Para las personas que habían recibido una vacuna monovalente 2 a 3 meses antes, la protección adicional asociada con la dosis de refuerzo bivalente varió de 28 a 31%. Para aquellos que habían recibido una vacuna monovalente más de 8 meses antes, la protección adicional varió de 43 a 56%.5 Dados los resultados de estudios previos, es probable que este aumento moderado en la protección contra la enfermedad probablemente generalmente leve sea de corta duración. Al 15 de noviembre de 2022, solo alrededor del 10% de la población para la que se había recomendado la vacuna bivalente la había recibido.5 Para diciembre de 2022, la cepa BA.4 ya no circulaba, y BA.5 representaba menos del 25% de las cepas circulantes de SARS-CoV-2, habiendo sido parcialmente reemplazada por cepas más inmunoevasivas, como BQ.1, BQ.1.1, BF.7, XBB y XBB.1.

¿Qué lecciones se pueden aprender de nuestra experiencia con las vacunas bivalentes?

Afortunadamente, las variantes del SARS-CoV-2 no han evolucionado para resistir la protección contra enfermedades graves que ofrece la vacunación o la infección previa. Si eso sucede, necesitaremos crear una vacuna específica para la variante. Aunque es probable que el refuerzo con una vacuna bivalente tenga un efecto similar al de una vacuna monovalente, la dosis de refuerzo probablemente se reserve mejor para las personas con mayor probabilidad de necesitar protección contra la enfermedad grave, específicamente, los adultos mayores, las personas con múltiples afecciones coexistentes que los ponen en alto riesgo de enfermedad grave y aquellos que están inmunocomprometidos. Mientras tanto, creo que deberíamos dejar de intentar prevenir todas las infecciones sintomáticas en personas jóvenes sanas impulsándolas con vacunas que contengan ARNm de cepas que podrían desaparecer unos meses más tarde.

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