Tanto el SARS-CoV-2 como el SARS-CoV relacionado, que causó un brote en 2003, se unen al enzima 2 convertidora de angiotensina (ACE2) en células humanas. Sin embargo, las diferencias observadas en los tejidos que están infectados por estos dos virus (tropismo) sugieren que pueden estar involucrados factores adicionales del huésped. En las páginas 861 y 856 de este número de Science, Daly et al. (1) y Cantuti-Castelvetriet al. (2), respectivamente, muestran que la proteína de membrana neuropilina-1 (NRP1) promueve la entrada del SARS-CoV-2 y explican cómo NRP1 interactúa con la proteína SARS-CoV-2 S. Los resultados sugieren la interacción proteína S-NRP1 como un objetivo antiviral potencial.
Las neuropilinas son una familia de proteínas de membrana que se identificaron originalmente debido a su participación en la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) y la guía axilar. Las neuropilinas son correceptores de moléculas como los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las semaforinas, y estudios recientes han demostrado su hiperregulación durante la angiogénesis tumoral y su potencial como dianas contra el cáncer. Tanto el NRP1 como el NRP2 pueden unirse a las secuencias carboxilo-terminales generadas por el procesamiento con furina de moléculas como los VEGF, con las secuencias encajando en un bolsillo en el do-main b1 del NRP (9). Estudios detallados de tales interacciones NRP1-péptido muestran que la unión al bolsillo b1 requiere la secuencia Arg / Lys-X-X-Arg / Lys (R / K-XX-R / K, donde X puede ser cualquier aminoácido) en el extremo carboxilo de la proteína o péptido (10). Esta «regla C-end», o CendR, puede predecir si una proteína es un candidato para unirse a los NRP.
Daly y col. y Cantuti-Castelvetri et al. encontraron que la secuencia de la unión S1-S2 de los aislados de virus de pacientes humanos sugerían que se ajustaban a la regla del extremo C, y se predice que Arg-Arg-Ala-Arg (RRAR) formará la secuencia carboxilo-terminal de la furina -escindido S1. Demostraron que NRP1 promovía la infección de líneas celulares humanas por SARS-CoV-2 y por pseudotipos de lentivirus que contenían la proteína SARS-CoV-2 S en su superficie. NRP1 no fue el único factor del huésped que promovió la infección por SARS-CoV-2, pero incluso cuando estaban presentes tanto ACE2 como TMPRSS2, NRP1 dio un aumento adicional. Esto se debió a un aumento en la captación de virus en la célula más que a un aumento en la unión del virus a la superficie celular. La promoción de la infección por virus por NRP1 fue inhibida por la adición de un NRP1 soluble o por un anticuerpo que mapeó el bolsillo de unión en NRP1. Otros análisis revelaron que S1 o su región carboxilo-terminal interactúan con NRP1, y esto fue inhibido por mutaciones en el bolsillo b1 de NRP. Los mutantes de SARS-CoV-2 en los que el sitio de escisión polibásico se eliminó o S se hizo resistente a la escisión de furina fueron insensibles a la expresión de NRP1. Daly y col. mostró que un péptido derivado del extremo carboxilo terminal S1 se une al dominio b1 de NRP1 con afinidad micromolar. Resolvieron la estructura cristalina del complejo, que reveló que el péptido está posicionado en el bolsillo b1, similar a un péptido VEGF que se cristalizó con b1 (9). Un antagonista de molécula pequeña de NRP1 que inhibe la unión de VEGF (11) también inhibió la interacción del péptido b1-S1 y la infección por virus…