Cómo los coronavirus letales involucran a los hospederos.
El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) está estrechamente relacionado con los coronavirus mortales SARS-CoV-1 y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). Se centran considerables esfuerzos en el desarrollo de tratamientos, y las terapias que funcionen con los coronavirus serían particularmente valiosas. Al arrojar luz sobre los factores del huésped secuestrados por los virus, Gordon et al. mapeó las interacciones entre las proteínas virales y humanas para SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 y MERS-CoV; analizó la localización de proteínas virales en células humanas; y utilizó el cribado genético para identificar los factores del huésped que potencian o inhiben la infección viral. Para un subconjunto de las interacciones esenciales para el ciclo de vida del virus, los autores determinaron las estructuras de microscopía crioelectrónica y extrajeron los datos de los pacientes para comprender cómo los factores del huésped dirigidos pueden ser relevantes para los resultados clínicos.
INTRODUCCIÓN
Ampliando nuestro interactoma SARS-CoV-2 reciente, mapeamos las interacciones proteína-proteína del huésped-virus para el SARS-CoV-1 y MERS-CoV y evaluamos la localización celular de cada proteína viral en las tres cepas. Realizamos dos exámenes genéticos de interactores del SARS-CoV-2 para priorizar los factores del hospedador funcionalmente relevantes y caracterizar estructuralmente una interacción virus-hospedador. Luego probamos la relevancia clínica de otros tres factores del hospedador evaluando el riesgo en cohortes genéticas u observando la efectividad de los fármacos dirigidos al factor hospedador en la evidencia del mundo real.
RESULTADOS
La comparación cuantitativa de los 389 interactores de SARS-CoV-2, 366 de SARS-CoV-1 y 296 de MERS-CoV destacó las interacciones con los procesos del huésped que se conservan en los tres virus, incluso donde las proteínas no ortólogas de diferentes cepas de virus parecen desempeñar roles similares. También localizamos cada proteína viral expresada individualmente por microscopía y luego planteamos y validamos antisueros contra 14 proteínas del SARS-CoV-2 para determinar su localización durante la infección.
Sobre la base de dos pantallas de perturbación genética independientes, identificamos 73 factores del huésped que, cuando se agotaron, provocaron cambios significativos en la replicación del SARS-CoV-2. A partir de esta lista de posibles dianas farmacológicas, validamos la relevancia biológica y clínica de Tom70, IL17RA, PGES-2 y SigmaR1.
Una estructura de microscopía crioelectrónica de 3 Å de Tom70, un receptor de importación mitocondrial, en complejo con SARS-CoV-2 ORF9b, proporciona información sobre cómo ORF9b puede modular la respuesta inmune del huésped. Utilizando datos de estudios de asociación de todo el genoma curados, encontramos que los individuos con genotipos correspondientes a niveles más altos de IL17RA soluble en plasma tienen un menor riesgo de hospitalización por COVID-19.
Para demostrar el valor de nuestros datos para la reutilización de fármacos, identificamos a pacientes con SRAS-CoV-2 a los que se les recetaron fármacos frente a objetivos prioritarios y les preguntamos cómo les fue en comparación con pacientes cuidadosamente emparejados, tratados con fármacos clínicamente similares que no inhiben el SRAS-CoV-2 . Tanto la indometacina, un inhibidor del factor del huésped PGES-2, como los antipsicóticos típicos, seleccionados por su interacción con los receptores sigma, mostraron eficacia contra COVID-19 en comparación con celecoxib y antipsicóticos atípicos, respectivamente.
CONCLUSIÓN
Al emplear un enfoque integrador y colaborativo, identificamos mecanismos conservados en tres cepas de coronavirus patógenos e investigamos más a fondo posibles dianas de fármacos. Este enfoque versátil es ampliamente aplicable a otros agentes infecciosos y áreas de enfermedades.