Evaluación de la eficacia y el mecanismo de los objetivos de la metformina para reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en la población general: un estudio de aleatorización mendeliana

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Zheng, Jie et al. “Evaluating the efficacy and mechanism of metformin targets on reducing Alzheimer’s disease risk in the general population: a Mendelian randomisation study.” Diabetologia, 10.1007/s00125-022-05743-0. 29 Jul. 2022, doi:10.1007/s00125-022-05743-0

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16 . ORCID: 0000-0002-3133-5183. 31/07/2022

Resumen

Objetivos/hipótesis: El uso de metformina se ha asociado con una menor incidencia de demencia en individuos diabéticos en estudios observacionales. Sin embargo, la causalidad entre los dos en la población general no está clara. Este estudio utiliza la aleatorización mendeliana (RM) para investigar el efecto causal de los objetivos de metformina en la enfermedad de Alzheimer y los posibles mecanismos causales en el cerebro que vinculan los dos.

Métodos: Los proxies genéticos para los efectos de los objetivos farmacológicos de metformina se identificaron como variantes en el gen para el objetivo correspondiente que se asoció con HbA1c nivel (N=344.182) y nivel de expresión del gen correspondiente (N≤31.684). Los resultados cognitivos se derivaron de estudios de asociación de todo el genoma que incluyeron a 527.138 europeos de mediana edad, incluidos 71.880 con enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer por poder. Se generaron estimaciones de RM que representan el uso de metformina de por vida en la enfermedad de Alzheimer y la función cognitiva en la población general. El efecto del nivel de expresión de 22 genes relacionados con la metformina en la corteza cerebral (N = 6601 donantes) sobre la enfermedad de Alzheimer se estimó aún más.

Resultados: Uso de metformina representada genéticamente, equivalente a una reducción de 6,75 mmol/mol (1,09%) en la HbA1c, se asoció con probabilidades 4% más bajas de enfermedad de Alzheimer (OR 0,96 [IC del 95%: 0,95; 0,98], p = 1,06×10-4) en individuos no diabéticos. Un objetivo de metformina, el complejo mitocondrial 1 (DCL), mostró un efecto robusto sobre la enfermedad de Alzheimer (OR 0,88, p = 4,73×10-4) que era independiente de la proteína quinasa activada por AMP. La RM de expresión en el tejido de la corteza cerebral mostró que la disminución de la expresión del gen relacionado con el DCL (NDUFA2) se asoció con un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer (OR 0,95, p = 4,64×10-4) y la función cognitiva favorable.

Conclusiones/interpretación: El uso de metformina puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en la población general. La función mitocondrial y el gen NDUFA2 son mecanismos de acción plausibles en la protección contra la demencia.

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