La calma antes de la tormenta

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N Engl J Med 2022; 386:479-485. DOI: 10.1056/NEJMcps2111163

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 06/03/2022

En esta función de Journal , la información sobre un paciente real se presenta en etapas (letra en negrita) a un médico experto, quien responde a la información compartiendo antecedentes y razonamientos relevantes con el lector (letra normal). A continuación el comentario de los autores.

Un hombre de 61 años fue evaluado en África Occidental por un historial de 1 semana de ictericia, heces de color claro, orina oscura, prurito, fatiga y fiebre, con temperaturas de hasta 38,5°C, sin escalofríos. Tenía dolor sordo en el cuadrante superior derecho del abdomen y tenía náuseas pero no vómitos.

La ictericia resulta de la sobreproducción de bilirrubina, deterioro de la captación o conjugación de bilirrubina en el hígado, inflamación hepatocelular u obstrucción biliar. La anamnesis que obtiene información sobre transfusiones, viajes y el uso de alcohol, medicamentos, suplementos de hierbas y drogas ilícitas puede proporcionar pistas sobre la causa de la ictericia. En África occidental, las hepatitis virales A, B y E y el uso de medicamentos a base de hierbas son causas comunes de ictericia. La lesión hepática inducida por fármacos siempre es una consideración en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, y es importante saber si este paciente está tomando medicamentos, pero se deben descartar otras causas de lesión hepática.

La presencia de orina oscura, heces de color claro y prurito sugiere colestasis, que puede ser intrahepática (debido a la alteración de la excreción canalicular de bilirrubina) o extrahepática (debido a la obstrucción de los conductos biliares extrahepáticos). La coledocolitiasis, la causa más común de colestasis extrahepática con fiebre, es poco probable que sea la causa en ausencia de cólico biliar, pero no se puede descartar. El cáncer de páncreas u otras condiciones malignas que causan obstrucción biliar pueden manifestarse con dolor abdominal o ictericia indolora y deben ser considerados, particularmente en personas mayores.

La colestasis intrahepática con fiebre generalmente se atribuye a hepatitis viral o relacionada con el alcohol oa sepsis. La lesión hepática inducida por fármacos es una causa frecuente de colestasis. Las causas menos comunes incluyen hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, linfoma e infiltración granulomatosa del hígado por sarcoidosis o tuberculosis. La fiebre también puede sugerir una causa maligna.

El paciente tenía antecedentes de hipertensión e hiperlipidemia. No fumaba ni consumía alcohol. No había antecedentes familiares ni personales de enfermedad hepática ni de enfermedad inflamatoria intestinal. Los medicamentos del paciente incluían amlodipina y carvedilol para la hipertensión y esomeprazol para el reflujo gastroesofágico. Seis semanas antes de que se desarrollara la ictericia, el paciente fue hospitalizado con la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Recibió glucocorticoides intravenosos (remdesivir no estaba disponible en su país) y antibióticos de amplio espectro (meropenem, ceftriaxona y doxiciclina) por una presunta infección pulmonar bacteriana secundaria. Los antibióticos se suspendieron 1 mes antes de la presentación actual.

La amlodipina, el carvedilol y el esomeprazol no suelen asociarse con daño hepático inducido por fármacos. Los antibióticos son una causa común de daño hepático, pero la fiebre es poco común y la ictericia generalmente aparece mientras el paciente recibe antibióticos, o días después de que el paciente completa el régimen de antibióticos, y luego se resuelve en las siguientes semanas. Aunque se ha reconocido que el inicio de la ictericia ocurre de 1 a 2 semanas después de finalizar el tratamiento con ceftriaxona, el inicio 4 semanas después de la interrupción de los antibióticos, como en este caso, probablemente no esté relacionado con los medicamentos y sugiere una causa alternativa para el hígado. enfermedad, ya sea hepatitis viral o autoinmune o una condición maligna. La colangitis esclerosante primaria es una causa menos probable en ausencia de enfermedad inflamatoria intestinal.

En el examen de presentación en África, se observó que el paciente estaba ictérico, sin hepatoesplenomegalia ni ascitis. La vesícula biliar no era palpable.

El nivel de bilirrubina total fue de 3,5 mg por decilitro (59,8 μmol por litro; rango normal, 0,2 a 1,2 por decilitro [3,4 a 20,5 μmol por litro]) con una fracción directa de 2,9 mg por decilitro; ALT 495 U por litro (rango normal en ese hospital, 0 a 41), AST 127 U por litro (rango normal en ese hospital, 0 a 40) y fosfatasa alcalina 251 U por litro (rango normal en ese hospital, 40 a 130). Los resultados de las pruebas serológicas para hepatitis A, B, C y E, antígenos y anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 y 2, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos antimúsculo liso y anticuerpos antinucleares fueron negativos. Un hemograma completo estaba dentro de los límites normales. Ultrasonografía ( Figura 1A ) y tomografía computarizada ( Figura 1B) mostró un marcado engrosamiento de la pared de la vesícula biliar sin evidencia de tumor, hepatoesplenomegalia o linfadenopatía. La sensibilidad no fue provocada por la presión de la sonda de ultrasonido cuando se aplicó sobre la vesícula biliar.

La hiperbilirrubinemia en este paciente se clasificaría como conjugada (con una fracción directa >20% de la bilirrubina total) y puede deberse a lesión hepatocelular o colestasis. La diferenciación de la lesión hepatocelular de la colestasis requiere la medición de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina, ya que las dos condiciones no pueden diferenciarse únicamente por el grado de elevación del nivel de bilirrubina sérica.

El valor R, una proporción calculada mediante la fórmula [(nivel de ALT ÷ ULN de ALT) ÷ (nivel de fosfatasa alcalina ÷ ULN de fosfatasa alcalina)], donde el ULN indica el límite superior del rango normal, se usa para ayudar a diferenciar la lesión hepatocelular de la colestasis . Un valor de R superior a 5 sugiere lesión hepatocelular, pero no debe interpretarse de forma aislada; en combinación con prurito y un nivel elevado de fosfatasa alcalina, sugiere un cuadro mixto de lesión hepatocelular y colestasis. La ausencia de dilatación biliar en las imágenes abdominales indica colestasis intrahepática; por lo tanto, no se requiere una colangiografía. El paciente informa que no tiene antecedentes de consumo de alcohol, y la proporción de ALT a AST de más de 1 también es un argumento en contra de la hepatitis asociada con el alcohol. Con lesión hepática inducida por fármacos, colangitis biliar primaria, hepatitis autoinmune,Infecciones por candida auris . La afectación hepática en Covid-19, que va desde anomalías asintomáticas en las pruebas hepáticas hasta insuficiencia hepática, también es una consideración diagnóstica.

La colecistitis acalculosa, la inflamación de la vesícula biliar que puede ocurrir en pacientes en estado crítico, provoca el engrosamiento de la pared de la vesícula biliar. Sin embargo, la ausencia de colecciones de líquido pericolecístico o sensibilidad sobre la vesícula biliar en el examen de ultrasonido es inconsistente con este diagnóstico.

Los cultivos bacterianos y las pruebas serológicas para CMV, EBV, HSV, rickettsia y hongos fueron negativos. Debido a que los síntomas continuaron durante 3 semanas después de su presentación en África, el paciente fue derivado a nuestro centro y viajó aquí en una aerolínea comercial. Cuando se presentó en nuestro centro, informó una ictericia cada vez más profunda, fatiga, fiebre (con temperaturas de hasta 39°C) y una historia de 1 semana de hinchazón facial y de labios. A la exploración estaba afebril. Tenía hinchazón de los labios, la cara y los párpados y tenía ictericia conjuntival, pero no conjuntivitis, sarpullido o araña nevo. Tenía un hígado agrandado y sensible sin esplenomegalia. No hubo desgaste muscular. El nivel de hemoglobina fue de 12,9 g por decilitro (8,0 mmol por litro), el recuento de plaquetas de 261 por microlitro y el recuento de glóbulos blancos de 4,6 por microlitro. con un recuento absoluto de neutrófilos de 260 por microlitro (rango normal, 1500 a 6400). El nivel de creatinina sérica fue de 1,3 mg por decilitro (114,9 μmol por litro) con electrolitos normales. El nivel de bilirrubina total fue de 14,3 mg por decilitro (244,5 μmol por litro), bilirrubina directa de 13,2 mg por decilitro (225,7 μmol por litro; rango normal, 0 a 0,3 mg por decilitro [5,1 μmol por litro]), ALT 305 U por litro (rango normal, 7 a 55), AST 156 U por litro (rango normal, 8 a 48), fosfatasa alcalina 241 U por litro (rango normal, 40 a 129), y albúmina 3,0 g por decilitro (rango normal, 3,5 a 5,0), y la razón internacional normalizada (INR) fue de 2,0. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue negativa; las pruebas de anticuerpos contra la nucleocápside y la punta del SARS-CoV-2 fueron positivas.

La investigación de laboratorio ahora muestra un patrón mixto de colestasis y daño hepatocelular (con un valor R entre 2 y 5). El INR prolongado y la presencia de hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia sugieren lesión hepática grave, pero la ausencia de encefalopatía hepática descarta insuficiencia hepática aguda. La hipoalbuminemia y el INR prolongado en ausencia de hiperbilirrubinemia pueden reflejar una ingesta oral deficiente y la deficiencia de vitamina K que puede ocurrir con el tratamiento con antibióticos. La tumefacción facial y de la vesícula biliar acompañada de anomalías en las pruebas hepáticas plantea la cuestión de un proceso inflamatorio sistémico. Se debe considerar la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) en todos los pacientes con ictericia no diagnosticada, fiebre y características inflamatorias sistémicas.

El nivel de ferritina sérica fue de 2292 ng por mililitro (rango normal, 24 a 336), proteína C reactiva (PCR) 58,7 mg por litro (rango normal, ≤8) y dímero D 970 ng por mililitro (rango normal, ≤ 500).

Los niveles elevados de PCR, dímero D , ferritina y neutropenia son compatibles con una respuesta inflamatoria sistémica grave. Este grado de elevación en el nivel de ferritina sérica generalmente se limita a la hemocromatosis, el cáncer hematológico, la enfermedad de Still del adulto y la HLH. La hepatitis viral se asocia con una elevación en el nivel de ferritina sérica que es paralela a la elevación de ALT, e incluso puede ser lo suficientemente alta como para despertar la sospecha de síndrome HLH, pero la hepatitis viral se ha descartado mediante pruebas serológicas.

El rápido empeoramiento de la enfermedad hepática con inflamación sistémica argumenta en contra de la hemocromatosis. El cáncer hematológico es un diagnóstico poco probable, dado el nivel normal de hemoglobina y los recuentos de plaquetas y glóbulos blancos totales y la ausencia de linfadenopatía y esplenomegalia. La enfermedad de Still de inicio en la edad adulta es un diagnóstico de exclusión, y las características típicas están ausentes (p. ej., fiebre alta y punzante cotidiana [temperatura ≥39 °C] que se presenta por la noche con retorno de la temperatura normal por la mañana, erupción cutánea típica de enfermedad de Still, dolor de garganta y artralgia).

Los diagnósticos más probables para explicar la inflamación sistémica y la enfermedad hepática son el síndrome inflamatorio multisistémico post-Covid-19 en adultos (MIS-A) o HLH, ambas complicaciones poco comunes de la infección por Covid-19. El diagnóstico de MIS-A requiere el cumplimiento de tres criterios: al menos uno de los dos criterios primarios (enfermedad cardíaca grave o exantema y conjuntivitis no purulenta) más la presencia de signos y síntomas neurológicos, hipotensión, síntomas gastrointestinales o trombocitopenia, así como evidencia de laboratorio de inflamación e infección por SARS-CoV-2. La hinchazón facial y el engrosamiento de la vesícula biliar se han descrito en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños post-Covid-19 (MIS-C).

La HLH puede ser primaria (debido a defectos genéticos que involucran células T citotóxicas y células asesinas naturales [NK]) o secundaria (inducida por infecciones virales y trastornos autoinmunes o malignos y generalmente asociada con daño hepático). El diagnóstico de HLH requiere la presencia de cinco de los siguientes ocho criterios: fiebre (temperatura ≥38,5°C); esplenomegalia; citopenia en sangre periférica (con al menos dos de los siguientes valores de laboratorio: nivel de hemoglobina <9 g por decilitro [<5,6 mmol por litro], recuento de plaquetas <100 000 por microlitro o recuento absoluto de neutrófilos <1000 por microlitro); hipertrigliceridemia (nivel de triglicéridos en ayunas >265 mg por decilitro) o hipofibrinogenemia (nivel de fibrinógeno ≤150 mg por decilitro) o ambos; hemofagocitosis en la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos o el hígado; actividad de células NK baja o ausente; un nivel de ferritina ≥500 μg por litro; y un nivel elevado de receptor α de interleucina-2 soluble. Se justifican marcadores inflamatorios adicionales, ecocardiografía, una biopsia de hígado y una biopsia de médula ósea para estrechar el diagnóstico.

El paciente se cansó más al día siguiente y fue hospitalizado. Estaba afebril y normotenso; orientado al tiempo, lugar y persona; y no tenía encefalopatía hepática manifiesta. El examen cardiovascular y la ecocardiografía fueron normales. Se obtuvieron tres conjuntos de hemocultivos, tras lo cual se inició tratamiento con cefepima y metronidazol, ya que se estaba considerando glucocorticoides a dosis altas y no se descartó por completo la sepsis como causa de ictericia y fiebre.

Prednisona administrada por vía oral a una dosis de 60 mg diarios se inició después de la realización de una biopsia hepática transyugular y análisis de sangre para marcadores inflamatorios. Los resultados del hemocultivo fueron negativos. La evaluación patológica de la muestra de hígado reveló hepatitis moderadamente activa con colestasis e histiocitosis sinusoidal con hemofagocitosis ( Figura 2A ). Solo se observó hemofagocitosis ocasional en una biopsia de médula ósea ( Figura 2B). El panel de citocinas séricas mostró un nivel de TNF-α de 56,4 pg por microlitro (valor normal, <10,0), un nivel de interleucina-6 de 7,8 pg por microlitro (valor normal, <5,0) y un nivel de receptor de interleucina-2 α mayor de 4000 pg por microlitro (valor normal, ≤959). La actividad de las células NK era normal. Un nivel de triglicéridos en ayunas fue de 329 mg por decilitro (nivel normal, <150), y el nivel de fibrinógeno fue de 353 mg por decilitro (rango normal, 200 a 500). La puntuación H, que estima el riesgo de HLH secundaria sobre la base de variables clínicas y biológicas y hemofagocitosis sobre la base de características histológicas, se calculó en 189, lo que indica una probabilidad del 79 % de HLH secundaria. (Los puntajes H varían de 0 a 337, y los puntajes más altos se asocian con una mayor probabilidad de enfermedad).

Se cumplieron cinco de ocho criterios para HLH (fiebre, hipertrigliceridemia, hemofagocitosis demostrada en la biopsia, un nivel alto de ferritina y un nivel elevado de receptor α de interleucina-2 soluble), y la puntuación H también respalda el diagnóstico de HLH. En ausencia de enfermedad cardíaca grave, erupción cutánea y conjuntivitis, los hallazgos son consistentes con HLH como el síndrome hiperinflamatorio posterior a Covid-19.

El nivel de PCR se normalizó 3 semanas después de que el paciente comenzara a recibir tratamiento con glucocorticoides, momento en el que se inició una disminución gradual. Los niveles séricos de ferritina y d -dímero se normalizaron después de 7 semanas de terapia con glucocorticoides. Después de 9 semanas de tratamiento, con el paciente recibiendo prednisona a dosis de 7,5 mg diarios, los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina se habían normalizado. A los 6 meses de seguimiento, el paciente había reanudado sus actividades normales y los niveles de AST y ALT eran menos de dos veces el ULN.

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