La interacción entre el microbioma del huésped y las infecciones virales patógenas

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Rubén González  y Santiago F. Elena DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.02496-21 

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 06/11/2021

Resumen

Los microorganismos asociados con un organismo, el microbioma, tienen un fuerte y amplio impacto en la biología de su huésped. En particular, el microbioma modula tanto las respuestas de defensa del huésped como la inmunidad, influyendo así en el destino de las infecciones por patógenos. De hecho, esta modulación inmune y / o interacción con virus patógenos puede ser esencial para definir el resultado de las infecciones virales. Comprender la interacción entre el microbioma y los virus patógenos abre futuros lugares para combatir las infecciones virales y mejorar la eficacia de las terapias antivirales. Un número creciente de investigadores se está centrando en las interacciones microbioma-virus, estudiando diversas combinaciones de comunidades microbianas, huéspedes y virus patógenos. Aquí, nuestro objetivo es revisar estos estudios, proporcionando una visión general integradora del impacto del microbioma en la infección viral a través de diferentes patosistemas

INTRODUCCIÓN

En 1676, Antonie van Leeuwenhoek vio y describió microbios por primera vez. Aún así, el estudio de los microorganismos no avanzó mucho hasta finales de 1800, cuando Robert Koch y Louis Pasteur señalaron a los microbios como la causa de las enfermedades transmisibles. Desde entonces, los microbios solo se habían asociado con los impactos negativos que ejercían en su huésped. Esta visión comenzó a cambiar con el aumento de las técnicas de secuenciación de alto rendimiento durante las últimas décadas y el estudio del metagenoma de las comunidades microbianas. Hoy en día sabemos que todos los organismos multicelulares tienen una microbiota asociada: un conjunto de microorganismos que viven dentro / sobre ellos y en su entorno inmediato. El término microbioma puede aludir al material genético combinado de la microbiota o referirse a la microbiota y su teatro de actividad: estructuras microbianas, metabolitos y sus elementos genéticos móviles (1).El microbioma es un factor importante que contribuye a la salud de los huéspedes (2). Un microbioma adecuado es esencial no solo para mantener el organismo sano, sino también para protegerlo de otros patógenos. Al considerar las infecciones virales, el microbioma influye y está influenciado por virus patógenos. Estas interacciones pueden afectar la replicación viral, la transmisión y la gravedad de la enfermedad (3). La importancia del papel que desempeña el microbioma puede variar dependiendo de las circunstancias del huésped. Por ejemplo, el impacto del microbioma en proporcionar un estado saludable al huésped sería especialmente relevante si los factores externos reducen las defensas del huésped (4). Es importante destacar que la interacción entre el microbioma y las infecciones virales depende de la composición y diversidad de especies del microbioma. Esta composición microbiana es dinámica, cambiando con el tiempo dependiendo de múltiples factores: la especie huésped(5)y la etapa de desarrollo(6),el envejecimiento(7,8),el órgano particular dentro del huésped(9,10),la inmunidad del huésped(1113),la dieta (1415), la geografía (816), las infecciones con otros patógenos (1718), el huésped vías de señalización metabólica (19), o incluso ritmos circadianos (20). La composición del microbio también puede verse alterada debido a las transferencias microbianas entre los seres humanos, otros animales y el medio ambiente (21).Al considerar los efectos del microbioma, es importante ser consciente de la diversidad de grupos taxonómicos que podría contener: bacterias, arqueas, algas, virus, hongos y otros microeukaryotes. Las composiciones de estas comunidades microbianas y sus interacciones están siendo estudiadas en diversos organismos: desde Homo sapiens (22), Mus musculus (23) y Caenorhabditis elegans (24) hasta Arabidopsis thaliana (25). Las bacterias representan la comunidad microbiana más abundante en el microbioma. Por lo tanto, no es sorprendente que el bacterioma haya sido el componente mejor estudiado del microbioma. Sin embargo, no se debe descuidar el papel de otras especies en la comunidad microbiana: el impacto de un microbio no es proporcional a su abundancia en la comunidad microbiana. Por ejemplo, la microbiota fúngica, el micobioma, está empezando a ser considerada un componente importante de muchas enfermedades, teniendo un papel influyente en las respuestas inmunes (2627). Otros microbios, como las algas, también se consideran miembros del microbioma de la planta, ya que parecen tener funciones importantes para su huésped y son omnipresentes en los tejidos de las plantas y en su entorno inmediato del suelo (28). Uno de los componentes de la comunidad microbiana que menos atención ha recibido son los virus. Sin embargo, un número creciente de estudios metatranscriptómicos han identificado una enorme diversidad viral e interacción dentro del microbioma (2931). El componente viral del microbioma, el viroma, incluye tanto los retrovirus endógenos del huésped, los virus que infectan las células huésped (persistente o agudamente) como los virus que infectan los componentes del microbioma (32). El viroma puede desempeñar funciones relevantes para el huésped, ya que puede modular el sistema inmune (33) o desarrollar las mismas funciones que toda una comunidad de bacterias: por ejemplo, un norovirus murino tiene la capacidad de apoyar la homeostasis intestinal y dar forma a la inmunidad mucosa como las bacterias comensales (34).This review focuses in a particular role played by the microbiome: the modulation of the host’s viral infections. Even though most viruses are not pathogenic (35), the small fraction of pathogenic ones can cause severe diseases. Pathogenic viruses are also responsible for big economic losses; they have a large negative impact on natural and agricultural ecosystems. For these reasons, studying viral infections while considering the microbial diversity of organisms is highly relevant: integrated approaches that protect both humans, other animals, and the environment in the fight against viruses should be implemented. This approach is commonly known as “One Health” (https://www.cdc.gov/onehealth/). The microbiome is a factor to consider to successfully achieve a common optimal health (Fig. 1): the infectivity, symptomatology, and transmissibility of a virus can be influenced by its host’s microbiome. Furthermore, the microbiome can also alter the efficacy of antiviral therapies. A growing body of research is describing these phenomena by studying the microbial correlations with infection phenotypes and/or the consequences of microbiota manipulation. In the next sections, we will review this research and explore (i) how the microbiome can mitigate or enhance viral infections, (ii) the impact of the microbiome on antiviral treatment and vaccine efficacy, and (iii) future directions in the study of the microbiome-pathogenic virus interactions.FIG 1

FIGURA 1 El enfoque «One Health» busca un estado de salud óptimo para las personas, los animales y el medio ambiente. Este objetivo se ve constantemente amenazado por los virus existentes y emergentes. El microbioma puede ser un factor decisivo para prevenir y mitigar el impacto de los virus patógenos. Además, el microbioma también puede mejorar el efecto de los tratamientos actuales disponibles contra los virus.

MITIGACIÓN DEL MICROBIOMA DE LA INFECCIÓN VIRAL

Humanos y otros animales.

La actual pandemia de COVID-19, causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, ha aumentado la conciencia del potencial destructivo que podrían tener los nuevos virus patógenos emergentes. Sin embargo, el peligro de los virus patógenos siempre ha estado ahí. Los virus causan millones de muertes en la población humana anualmente, ya que son la causa de enfermedades respiratorias y diarreicas, el 15% de los cánceres y el SIDA (3637). Los virus que afectan a los animales de granja y salvajes no solo pueden causar pérdidas ecológicas y económicas, sino que también son potencialmente peligrosos para los humanos, ya que eventualmente pueden transmitirse a ellos y originar una enfermedad zoonótico. Por lo tanto, la mitigación de las infecciones virales reducirá la enfermedad y la muerte, disminuirá las perturbaciones de los ecosistemas, mejorará el bienestar de otras especies e impulsará la economía.El microbioma podría contribuir a la mitigación del virus al mejorar la inmunidad del huésped y reducir las tasas de replicación e infectividad del virus. Kim et al. (38) estudiaron el impacto de Staphylococcus epidermidis,un commensal nasal humano común, en las infecciones por el virus de la influenza A (IAV). Los ratones expuestos a S. epidermidis suprimieron la replicación de IAV en la mucosa nasal. Esta supresión evitó la propagación de la IAV al pulmón y fue causada por la estimulación de la inmunidad innata del interferón (IFN). La misma vía también fue activada por S. epidermidis en células humanas (38). Cuando se enfrentaron al virus sincitial respiratorio (VSR), los ratones suplementados con Lactobacillus mostraron una respuesta inmune mejorada (39). El consumo oral de Lactobacillus paracasei mejoró la defensa inmune pulmonar de los ratones, lo que resultó en una menor susceptibilidad a la infección por VRS y un aclaramiento viral más rápido. Este efecto se reprodujo parcialmente cuando se administraron peptidoglicanos, un componente de la pared celular bacteriana, a ratones (40). Ji et al. (41) proporcionaron a los ratones neonatales un conjunto de bacterias(Escherichia coliStreptococcus thermophilusBifidobacterium spp. y Lactobacillus spp.) que suprimieron la infección con RSV, protegiendo al huésped contra la enfermedad pulmonar causada por el virus. Esta respuesta de defensa se asoció con la producción de IFN-β en macrófagos alveolares y la abundancia de Corynebacterium y Lactobacillus en los pulmones. Stefan et al. (42) demostraron que los ratones colonizados con Bacteroides spp. pueden inducir IFN-β a través de la señalización del receptor 4 tipo Toll (TLR4), lo que mejora la resistencia al virus de la estomatitis vesicular Indiana y al IAV. El microbioma también puede ayudar a restaurar la inmunidad del huésped después de la perturbación con infecciones virales crónicas. Los macacos Rhesus infectados crónicamente con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV) mostraron una mayor respuesta inmune cuando su composición de microbioma se cambió después de un trasplante de microbiota fecal (43).El impacto del microbioma en los virus patógenos también se puede probar mediante el estudio de la infección de huéspedes cuyo microbioma se ha agotado con medicamentos (axénico). Bradley et al. (44) estudiaron la respuesta de ratones axénicos a IAV, encontrando que la microbiota impulsa una respuesta de IFN en los pulmones que detiene la replicación temprana de IAV. Yitbarek et al. (45) observaron que los pollos axénicos mostraron una reducción de su respuesta inmune y una mayor disección del virus después de la infección con IAV. Cuando los pollos axénicos se complementaron con una combinación de cinco Lactobacillus spp., su respuesta inmune se restauró y su diseminación del virus se redujo. Figueroa et al. (46) estudiaron patos infectados con la cepa IAV altamente patógena H5N9. Observaron que los patos axénicos tenían una mayor replicación viral y una reducción de la respuesta inmune antiviral en el intestino. Yang et al. (47) demostraron que el microbioma de ratón era necesario para la protección contra el virus de la encefalomiocarditis: los ratones axénicos habían reducido la activación de fagocitos mononucleares y las respuestas de IFN tipo I, lo que resultó en un aumento de la mortalidad y la neuropatogénesis para el huésped. Proporcionar a los ratones axénicos un solo microbioma bacteriano(Blautia coccoides)restauró la activación de los macrófagos y las respuestas de IFN tipo I, disminuyendo la replicación del virus. Para las infecciones por el virus chikungunya (CHIKV), tanto los ratones libres de gérmenes como los agotados por microbioma muestran una mayor carga viral. Proporcionar a esos ratones Clostridium scindens redujo la viremia debido a una restauración de las respuestas de IFN tipo I (48).Es importante destacar que el microbioma no solo podría reforzar la respuesta del huésped contra un virus patógeno, sino que también podría reducir la gravedad de la enfermedad. Las moscas Drosophila melanogaster tienen una mortalidad rápida cuando se infectan con los virus de ARN virus de parálisis de grillo, virus Drosophila C y virus Flock House. Sin embargo, Hedges et al. (49) encontraron que esta mortalidad se retrasó y redujo significativamente cuando las moscas albergaron la bacteria Wolbachia pipientis. Wang et al. (50) observaron que Staphylococcus aureus,que comúnmente coloniza la mucosa respiratoria superior, atenúa significativamente la lesión inmune pulmonar mediada por IAV. Los cerdos con microbiomas muy diversos o que albergan cepas de E. coli no propatógenas tienen un mejor resultado después de ser infectados con el virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRSV) y el circovirus porcino tipo 2 (PCV2) (51). Patin et al. (52) estudiaron los microbiomas de los seres humanos y luego los desafiaron con norovirus. Compararon el microbioma precuestionado de las personas con síntomas de infección por el virus con el de las personas sin síntomas. Encontraron que los individuos asintomáticos tenían microbiomas enriquecidos con Bacteroidetes spp. y agotados en Clostridia spp. En un experimento con huéspedes agotados por el microbioma, Yaron et al. (53) inocularon ratones axénicos con gammaherpesvirus murino 68 (MHV-68). Estos ratones tenían una tasa de supervivencia más baja que el grupo de control. Juntos, todos estos estudios ejemplifican cómo el microbioma puede contribuir a la mitigación de la gravedad de la infección viral e incluso reducir su mortalidad.

Vectores de virus.

Los arbovirus se transmiten de una especie huésped a otra con la ayuda de vectores. El microbioma de los vectores puede alterar su competencia para adquirir y transmitir virus. Esto no solo reducirá la intensidad de la infección en la población de vectores, sino que también minimizará la incidencia del virus en los huéspedes susceptibles que interactúan con el vector. Uno de los principales vectores de virus que infectan a los humanos son los mosquitos. Estos insectos transmiten arbovirus peligrosos, cuya transmisión puede ser mejorada o suprimida por el microbioma de los mosquitos (54). El mosquito Aedes aegypti es un vector de múltiples virus, incluidos el virus flavivirus del dengue (DENV) y el virus Zika (ZIKV). Carlson et al. (55) utilizaron Bacillus thuringiensis o Enterobacter ludwigii para alimentar a A. aegypti en tres combinaciones: exponiendo a los mosquitos a la bacteria solo durante la etapa larvaria, solo como adultos, o en ambas etapas. Encontraron que la exposición a B. thuringiensis no afectó ni el DENV ni la intensidad de la infección por ZIKV. En contraste, los mosquitos expuestos a E. ludwigii solo durante su etapa larvaria mostraron una intensidad reducida de infección por DENV. Para ZIKV, se observó lo contrario: los mosquitos expuestos a esta enterobacteria en sus etapas larvaria y adulta mostraron un aumento de la infección por ZIKV. Un estudio reciente observó que la exposición de larvas a diferentes bacterias influye en la competencia adulta para la transmisión del virus (56). El efecto del microbioma en la transmisión del virus puede depender de la especie que interactúa. Por ejemplo, alojar el parásito protozoario Ascogregarina culicis no altera la tasa de diseminación del DENV por A. aegypti (57). Estudiando ratones con un microbioma alterado, Winkler et al. (48) encontraron que proporcionar a los ratones la bacteria C. scindens no solo limitó la infección por CHIKV, sino que también previno la transmisión a un mosquito vector.La mitigación microbiana de la transmisión del virus ha llevado al desarrollo de enfoques basados en el microbioma para reducir el impacto de los virus transmitidos por vectores. La bacteria W. pipientis ahora se está introduciendo de manera artificial y estable en A. aegypti para reducir la transmisión de los varios virus vectorizados por el mosquito. Esta intervención reducirá el brote de, por ejemplo, DENV o ZIKV (58). El enfoque del microbioma también puede ser eficaz en la prevención de la propagación de enfermedades de las plantas. El saltamontes Nilaparvata lugens es una plaga que transmite el virus del truco harapiento del arroz (RRSV) a diferentes cultivares, causando pérdidas catastróficas de cultivos. Gong et al. (59) introdujeron la cepa wolbachiawStri en N. lugens,lo que resultó en una reducción de la infección y transmisión de RRSV y síntomas menos graves en plantas infectadas.

Plantas.

Los virus de las plantas tienen un tremendo impacto en la estabilidad y función de los ecosistemas silvestres y los agroecosistemas, causando grandes pérdidas económicas y poniendo en peligro la seguridad alimentaria de las poblaciones humanas (60). Como era de esperar, el microbioma de la planta también juega un papel clave en la salud de las plantas (6162). Dependiendo de su ubicación, el microbioma de la planta varía, y se puede clasificar como rizosfera (entorno inmediato de la planta subterránea), filosfera (entorno inmediato de la planta aérea) y endosfera (dentro de los tejidos vegetales) (63). Ante el ataque de patógenos o insectos, las plantas son capaces de reclutar microorganismos protectores y mejorar la actividad microbiana para suprimir patógenos en la rizosfera (64). El microbioma de la planta puede expandir su inmunidad, actuando como una capa defensiva contra los patógenos: el microbioma puede mitigar el impacto de los patógenos gracias a las interacciones directas con ellos o al cebar la respuesta defensiva de la planta (65).El impacto del microbioma vegetal en las enfermedades infecciosas ha sido ampliamente estudiado para las enfermedades novirales (6667). En cuanto a los virus, Safari et al. (68) mostraron que las plantas de chile jalapeño que estaban infectadas de forma asintomática y persistente con el virus críptico de la pimienta 1 eran menos atractivas para los áfidos. Como los áfidos suelen ser vectores de virus patógenos de plantas, la reducción de las interacciones con ellos minimiza el riesgo de infecciones de las plantas. Bonanomi et al. (69) describieron una asociación de la abundancia de cierta microbiota del suelo y la infección con el virus del marchitamiento manchado del tomate (TSWV). En particular, hubo una correlación negativa entre la abundancia de hongos y bacterias Acremonium(Actinobacteria spp., Pseudomonas spp. y Agrobacterium spp.) y las tasas de infección y gravedad de la enfermedad por TSWV.Hay un futuro prometedor en las intervenciones basadas en el microbioma para mejorar la defensa de las plantas contra el virus. Esta posibilidad se ha demostrado para otros patógenos. La inoculación de plantas germinantes con un consorcio bacteriano nativo atenúa significativamente la mortalidad de las plantas contra patógenos bacterianos y fúngicos (70). El trasplante de microbiota de la rizosfera a partir de plantas resistentes suprimió los síntomas de la enfermedad fúngica en plantas susceptibles (71).

Conservación de especies.

Las especies se enfrentan a múltiples amenazas que pueden reducir el tamaño de su población. Una de estas amenazas son las enfermedades infecciosas, que posiblemente son un factor principal en el riesgo de extinción (72). Por lo tanto, modificar convenientemente el microbioma de una especie en peligro de extinción podría ayudar a preservarlo al mejorar su salud. Se hace un llamamiento a la sensibilización sobre la importancia del microbioma en la conservación de las especies (73). Por ejemplo, el virus del moquillo canino (CDV) ha causado una disminución en la población de muchas especies de vida silvestre. Zhao et al. (74) estudiaron pandas gigantes sanos e infectados por CDV y observaron que los individuos infectados por CDV tenían su composición bacteriana intestinal fuertemente alterada.En algunos casos, un virus patógeno no es la causa principal de la disminución de una especie, pero es un factor que contribuye a ella. Este es el caso de la población mundial de Apis melifera,cuyo declive es impulsado principalmente por la pérdida de hábitat, pesticidas y varios patógenos(75,76),incluido el virus del ala deformada. Como el microbioma da forma a la inmunidad innata de las abejas (77), la composición microbiana de las abejas podría modularse para mitigar las infecciones virales (7879) y, por lo tanto, reducir la disminución de la población causada por enfermedades virales.

MEJORA DE LAS INFECCIONES VIRALES MEDIADA POR MICROBIOMAS

El microbioma del huésped puede mejorar la infección por patógenos modificando el entorno dentro del huésped interactuando con el patógeno o impulsando el patógeno (80). En el caso de los virus patógenos, algunos microbiomas se asocian con una mayor susceptibilidad a la infección. McClelland et al. (81) encontraron una correlación entre una mayor susceptibilidad a la infección viral y el microbioma: las mujeres que tenían un mayor riesgo de adquisición del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) tenían microbiomas con una alta diversidad bacteriana y dominados por la presencia de Mycoplasma spp., Prevotella bivia,Prevotella melaninogenica,Sneathia sanguinegensVeillonella montpellierensis.En algunos casos, un determinado microbioma puede ser esencial para que un virus infecte a su huésped. Jones et al. (82) demostraron que el norovirus humano necesita Enterobacteria spp. para infectar con éxito las células B, ya que esta bacteria ayuda en la unión del virus a la célula huésped. La infección por norovirus en ratones requiere que la microbiota sea persistente (83): los ratones con un microbioma agotado previnieron la infección persistente por norovirus. Esto sucede a medida que la microbiota suprime la expresión de IFN-λ, lo que permite una persistencia viral eficiente. Jones et al. (82) también estudiaron el efecto de Enterobacteria spp. sobre el norovirus murino, encontrando que para este virus, la presencia de la bacteria no es un requisito para la infección exitosa del huésped. Sin embargo, el microbioma tiene un efecto positivo sobre el norovirus murino, ya que este virus muestra una replicación reducida en ratones axénicos. Esto ejemplifica (i) cómo el microbioma puede tener diferentes efectos sobre la infección por virus, dependiendo del huésped, y (ii) cómo el microbioma puede no ser necesario para que ocurra una infección, aunque puede afectar la interacción del virus con el huésped: el microbioma puede regular fenotipos importantes del patógeno en términos del grado de replicación o transmisión del virus. Existen otros patosistemas en los que se observó un efecto del microbioma sobre la replicación y transmisión del virus. Los ratones axénicos no transmitieron el virus del tumor mamario de ratón (MMTV) a su descendencia. La reconstitución de la comunidad bacteriana del ratón restauró la transmisión de MMTV. Esto parece suceder cuando MMTV se une a los lipopolisacáridos bacterianos para desencadenar el receptor 4 tipo Toll, induciendo una vía de evasión inmune mediante la producción de citoquinas inhibidoras IL-10 (8485). Gulraiz et al. (86) demostraron que, en las células epiteliales bronquiales humanas, Haemophilus influenzae aumenta la expresión de un receptor utilizado por los rinovirus humanos. Esto da como resultado una replicación mejorada del virus y una respuesta inflamatoria al VSR. En el caso del poliovirus (PV), la estabilidad y la capacidad de los viriones para adherirse a las células huésped se mejoran cuando el virus se une a los polisacáridos de superficie bacteriana. Este aumento en la estabilidad y la afinidad del receptor sugiere que el microbioma también puede aumentar la replicación y transmisión de PV (8788). Del mismo modo, la interacción con los componentes de la envoltura bacteriana también mejora la termoestabilidad del reovirus. La mayor tolerancia del virión a la temperatura se debe a la interacción de la partícula intermedia de reovirus con lipopolisacáridos bacterianos y peptidoglicanos (89).En algunos casos, el microbioma también podría aumentar la sintomatología o las consecuencias de la infección viral. Por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) puede causar neoplasia intraepitelial cervical, lo que podría conducir al cáncer de cuello uterino. Oh et al. (90) encontraron una asociación positiva entre la incidencia de neoplasia intraepitelial cervical en personas infectadas con VPH y una alta prevalencia de Atopobium vaginae en el microbioma cervical. De Steenhuijsen Piters et al. (91) encontraron una asociación entre la microbiota nasofaríngea dominada por H. influenzae y Streptococcus spp. y la mayor gravedad de la enfermedad causada por el VRS. Ramani et al. (92) encontraron una asociación entre la abundancia relativa de Enterobacter spp./Klebsiella spp. en la leche materna y los síntomas gastrointestinales inducidos por rotavirus humano (HRV) en recién nacidos. Los pollos axénicos infectados con el virus de la enfermedad de Marek tenían una enfermedad más grave (93). Mejoras similares pueden ocurrir en las plantas, ya que las plantas infectadas persistentemente con el virus del tomate del sur desarrollan síntomas más fuertes cuando se infectan con virus patógenos, como el mosaico del pepino y los virus del mosaico del pepino (94).

INTERACCIÓN DEL MICROBIOMA CON LA TERAPÉUTICA ANTIVIRAL

Para tratar o prevenir las infecciones virales, nos basamos principalmente en dos intervenciones: medicamentos antivirales y vacunas. El efecto de los medicamentos antivirales podría requerir la microbiota o mejorarse mediante intervenciones de microbioma, ya que el microbioma puede afectar el grado de eficacia y toxicidad del fármaco junto con la metabolización del fármaco (9598). Algunos estudios apuntan a una posible acción dependiente del microbioma para algunos antivirales. Por ejemplo, la disbiosis del microbioma vaginal de las mujeres reduce la eficacia de un medicamento antiviral contra el VIH-1 (99). En ratones, los péptidos Serp-1 y S-7 reducen la patología pulmonar causada por MHV-68. Esta mitigación de la gravedad de la enfermedad disminuye parcialmente en ratones agotados por el microbioma (48). La interacción fármaco-microbioma fluye en ambos sentidos, ya que los fármacos pueden alterar la composición del microbioma (100).A pesar de la utilidad de las vacunas para combatir las infecciones virales, la eficacia de una vacuna es muy variable entre los individuos dentro de una población. La variabilidad en la inmunidad protectora conferida por una vacuna es causada por muchos factores. Uno de estos factores parece ser las diferencias de microbioma entre los individuos (101102). Un número creciente de estudios sugieren que el microbioma puede modular las respuestas inmunes inducidas por las vacunas (103104). Huda et al. (105) estudiaron los microbiomas de los bebés para evaluar cómo su composición de microbioma influyó en la respuesta a las vacunas orales contra la PV y el virus de la hepatitis B. Encontraron que la prevalencia de especies de Actinobacteria puede aumentar la respuesta a la vacuna, mientras que Enterobacteriales,PseudomonadalesClostridiales se asociaron con una menor respuesta a las vacunas antes mencionadas. Hagan et al. (106) demostraron que las diferencias en el microbioma pueden alterar las respuestas de los seres humanos vacunados contra IAV. En este estudio, los sujetos vacunados con el IAV inactivado trivalente tuvieron una respuesta reducida de IgG1 e IgA. Esta reducción fue significativa solo en sujetos con bajos niveles basales de anticuerpos neutralizantes que fueron vacunados contra la cepa H1N1. En otro estudio, Fix et al. (107) encontraron que los bebés que respondieron a la vacunación contra la VRH tendían a tener una mayor abundancia de Proteobacteria spp. y Eggerthella spp., pero las diferencias encontradas en este estudio no fueron estadísticamente significativas. Por lo tanto, el impacto del microbioma en la vacunación contra la VRH puede estar limitado o influenciado por otros factores. Se han establecido otras asociaciones entre el microbioma de un organismo y la respuesta del organismo a las vacunas. Kandasamy et al. (108) evaluaron el efecto de una vacuna atenuada contra la VRH en lechones colonizados con Lactobacillus rhamnosus y Bifidobacterium animalis. Después de ser desafiados con HRV, los animales cocolonizados mostraron un título de anticuerpos IGA intestinal mejorado y una disminución en la reducción de la disema de HRV. Sui et al. (109) señalaron una correlación positiva entre la composición del microbioma y la inmunización inducida por la vacuna SIV. Un estudio descriptivo de la respuesta de los macacos rhesus a la vacuna contra el VIH-1 dependiendo de su microbioma encontró que la composición del microbioma rectal de los macacos se correlacionaba con la respuesta de anticuerpos generada por la vacuna contra el VIH-1: la abundancia de especies de Lactobacillus tenía una fuerte asociación con niveles más altos de IgA (110). Musich et al. (111) vacunaron a los macacos rhesus y luego los desafiaron con SIV. Sus resultados sugieren que el impacto del microbioma rectal en la respuesta inmune inducida por la vacuna varió entre hombres y mujeres. Además, observaron una correlación entre la presencia de Proteobacteriales, Epsilon proteobacterialesCampylobacterales y una disminución de la carga viral máxima en hembras vacunadas. Es importante destacar que la interacción vacuna-microbioma ocurrió en ambos sentidos, ya que la inmunización también indujo cambios en la composición del microbioma rectal del macaco. En cerdos, se encontró que el microbioma estaba asociado con la eficacia de la vacuna PRRSV en animales desafiados con PRRSV y PCV2. Además, la composición del microbioma después de la vacunación fue un determinante de la tasa de crecimiento animal (112).Lynn et al. (113) estudiaron el efecto de la desregulación de la microbiota intestinal impulsada por antibióticos en ratones. Observaron que los bebés con microbioma desregulado tenían un deterioro en las respuestas de anticuerpos a cinco vacunas adyuvante y vivas diferentes. La respuesta de anticuerpos fue normal cuando se aplicaron vacunas a adultos disbióticos. Harris et al. (114) estudiaron el efecto del microbioma mediante el uso de antibióticos para agotarlo. Establecieron tres grupos de humanos: un grupo placebo, un grupo de antibióticos de espectro estrecho y un grupo de antibióticos de amplio espectro. Después de 36 h, los tres grupos recibieron las vacunas contra el neumococo, el tétanos y la VRH. La respuesta inmune de las vacunas contra el neumococo y el tétanos no se vio alterada por el tratamiento antibiótico. Para la vacuna contra la VRH, observaron que el grupo tratado con el antibiótico de espectro estrecho tenía un mayor aumento de IgA. Este aumento en la respuesta inmune secundaria se correlaciona con una expansión de la Proteobacteria spp. en el microbioma. Estos resultados confirman que la composición del microbioma se correlaciona con la respuesta a la vacuna hrV, como se mostró anteriormente (115116). Los pollos vacunados con el virus de la influenza aviar mostraron una mayor respuesta a la vacuna si los individuos fueron suplementados previamente con cinco Lactobacillus spp. En comparación con los pollos tratados con antibióticos, los pollos con un microbioma modificado tenían niveles más altos de IgM, IgG e IFN-γ (117). Puede haber múltiples vacunas para las cuales el microbioma no tiene influencia. Oh et al. (118) observaron una interacción entre el microbioma y la vacuna IAV inactivada trivalente. En su estudio, los ratones axénicos tenían respuestas alteradas de células plasmáticas y anticuerpos a la vacuna IAV. Sin embargo, los autores no observaron un efecto de los antibióticos sobre la respuesta de anticuerpos generada por la vacuna contra el tétanos, la difteria y la tos ferina viva y la vacuna contra la fiebre amarilla viva atenuada.En resumen, el efecto de ciertas terapias puede ser alterado por el microbioma. Este efecto parece ser específico de la microbiota y la terapia. Por lo tanto, en algunos casos, las intervenciones de microbioma podrían ser útiles para maximizar la inmunidad viral proporcionada por las intervenciones terapéuticas.

PERSPECTIVAS DE FUTURO

El impacto que un microbioma dado tiene en los virus patógenos puede depender del medio ambiente, la genética del huésped y del virus, y otros factores. Sin embargo, hay suficiente evidencia para afirmar que algunos microbiomas pueden mejorar o mitigar las infecciones virales en huéspedes de diferentes reinos de vida. A medida que este campo se expande, se descubrirán más microbios que tienen un efecto sobre las infecciones virales.La investigación futura arrojará luz sobre el mecanismo detrás de la interacción entre microbios y virus patógenos y la especificidad de la interacción. Será importante estudiar no solo el impacto de microbios específicos solos, sino también la interacción de los virus con comunidades microbianas complejas. La variación en la composición de los microbiomas puede resultar en efectos epistáticos sobre las infecciones virales, mientras que los microbios que no tienen ningún efecto sobre los virus patógenos por sí mismos pueden ser capaces de mitigar los virus en presencia de otros microbios. Será necesario caracterizar la universalidad del impacto de la microbiota específica: (i) el efecto de un microbioma específico en un virus podría no ser el mismo para otra cepa o especie de virus, y (ii) la relación entre el microbioma y las infecciones por virus podría ser única a nivel de especie huésped (119). Además, los estudios futuros que impliquen la manipulación de la microbiota deberían corroborar las asociaciones encontradas en estudios descriptivos. En conjunto, esta investigación tan necesaria ampliará el conocimiento sobre los microbios beneficiosos, sus medios de acción y las condiciones en las que se produce esta mitigación. Esta información es clave para la ingeniería de comunidades microbianas destinadas a reducir el impacto de los virus patógenos. Los enfoques terapéuticos para combatir las infecciones virales deben incluir la modulación del microbioma (120). Como ejemplo del poder de estas intervenciones, la reconstitución del microbioma de ratón salvaje en ratones de laboratorio mejoró el resultado de la infección viral de ratones de laboratorio: los ratones reconstituidos por microbioma sobrevivieron a una infección letal con IAV (121). Ya se están llevando a realizar intervenciones destinadas a restaurar el microbioma envejecido para aumentar la inmunidad del huésped (122) o mejoras en el manejo del suelo para impulsar la composición del microbioma y, por lo tanto, reducir la incidencia de virus de las plantas (69). La modulación del microbioma también puede ayudar a prevenir infecciones secundarias, ya que las infecciones virales alteran la composición del microbioma, y esta disbiosis facilita la infección de otros patógenos (123). La implementación de intervenciones basadas en el microbioma tendrá un mayor impacto cuando la mitigación mediada por el microbioma se mantenga en el tiempo. Kloock et al. (124) mostraron que C. elegans mantenía un microbio que confería protección contra la infección bacteriana incluso cuando el patógeno bacteriano estaba ausente. Nuevos enfoques pueden facilitar la formación de comunidades microbianas dinámicamente estables y ecológicamente resilientes (125).Finalmente, el microbioma podría usarse no solo para alterar el resultado de la infección viral, sino también para impulsar la evolución del virus. Ford et al. (126) mostraron que la presencia de Enterococcus faecalis en el microbioma del huésped condujo la evolución de un patógeno bacteriano hacia la reducción de la virulencia. Siguiendo la idea de redirigir la evolución del virus hacia cepas menos patógenas (127), el microbioma podría usarse para impulsar la evolución del virus en beneficio del huésped: podría ser posible evolucionar los microbios del huésped para que mitiguen las infecciones virales. Se ha demostrado experimentalmente que los microbios pueden evolucionar hacia una relación beneficiosa con su huésped cuando se enfrentan a un patógeno (128) o ambientes adversos (129). Al impulsar la evolución de la microbiota, es necesario explorar el impacto de los microbios evolucionados en su huésped. Para implementar este enfoque, también es esencial asegurarse de que los microbios evolucionados no interrumpan la función normal del microbioma. Como ejemplo, una cepa bacteriana evolucionada experimentalmente para proteger a su huésped de la infección bacteriana no tuvo un impacto significativo en el microbioma del huésped (130). Sin embargo, otros microbios evolucionados pueden tener un impacto negativo, y cada caso debe evaluarse individualmente. En conjunto, esta investigación futura nos permitirá implementar el mejor y más seguro enfoque en cada situación para explotar las interacciones microbioma-virus.

OBSERVACIONES FINALES

El microbioma puede jugar un papel fundamental en las infecciones virales. El microbioma del huésped puede determinar el éxito de una infección por virus en un organismo y / o la gravedad de la enfermedad viral. La investigación sobre las interacciones microbioma-virus es prometedora: los avances en el futuro cercano deberían darnos una idea de la naturaleza y los mecanismos detrás de la influencia del microbioma en las infecciones virales. La investigación del microbioma-virus se está desarrollando en varios campos y organismos. Esta investigación ayudará al desarrollo de intervenciones que reduzcan el impacto de los virus, que podrían aplicarse a diferentes huéspedes. Estas intervenciones basadas en el microbioma contribuirían al establecimiento de un enfoque sanitario integrado para hacer frente a los virus patógenos y reducir el impacto de las enfermedades.

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