Las herramientas CRISPR encontradas en miles de virus podrían impulsar la edición de genes

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Heidi Ledford. Las herramientas CRISPR encontradas en miles de virus podrían impulsar la edición de genes (nature.com). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03837-8

Los fagos probablemente recogieron sistemas de corte de ADN de huéspedes microbianos y podrían usarlos para combatir otros virus.

Un barrido sistemático de genomas virales ha revelado un tesoro de posibles herramientas de edición del genoma basadas en CRISPR.

Los sistemas CRISPR-Cas son comunes en el mundo microbiano de bacterias y arqueas, donde a menudo ayudan a las células a defenderse de los virus. Pero un análisis1publicado el 23 de noviembre enCellencuentra sistemas CRISPR-Cas en el 0,4% de las secuencias genómicas disponibles públicamente de virus que pueden infectar a estos microbios. Los investigadores creen que los virus usan CRISPR-Cas para competir entre sí, y potencialmente para manipular la actividad genética en su huésped para su beneficio.

Algunos de estos sistemas virales eran capaces de editar genomas de plantas y mamíferos, y poseen características, como una estructura compacta y una edición eficiente, que podrían hacerlos útiles en el laboratorio.

«Este es un importante paso adelante en el descubrimiento de la enorme diversidad de sistemas CRISPR-Cas», dice la bióloga computacional Kira Makarova del Centro Nacional de Información Biotecnológica de Estados Unidos en Bethesda, Maryland. «Hay mucha novedad descubierta aquí».

Defensas de corte de ADN

Aunque es mejor conocido como una herramienta utilizada para alterar genomas en el laboratorio, CRISPR-Cas puede funcionar en la naturaleza como un sistema inmune rudimentario. Alrededor del 40% de las bacterias muestreadas y el 85% de las arqueas muestreadas tienen sistemas CRISPR-Cas. A menudo, estos microbios pueden capturar partes del genoma de un virus invasor y almacenar las secuencias en una región de su propio genoma, llamada matriz CRISPR. Las matrices CRISPR sirven como plantillas para generar ARN que dirigen las enzimas asociadas a CRISPR (Cas) para cortar el ADN correspondiente. Esto puede permitir que los microbios que llevan la matriz corten el genoma viral y potencialmente detengan las infecciones virales.Tesoro de enzimas de corte de genes similares a CRISPR que se encuentran en microbios

Los virus a veces recogen fragmentos de los genomas de sus anfitriones, y los investigadores habían encontrado previamente ejemplos aislados de CRISPR-Cas en genomas virales. Si esos trozos robados de ADN le dan al virus una ventaja competitiva, podrían retenerse y modificarse gradualmente para servir mejor al estilo de vida viral. Por ejemplo, un virus que infecta a la bacteriaVibrio cholerautiliza CRISPR-Cas para cortar y desactivar el ADN en la bacteria que codifica las defensas antivirales.2.

La bióloga molecular Jennifer Doudna y la microbióloga Jillian Banfield de la Universidad de California, Berkeley, y sus colegas decidieron hacer una búsqueda más exhaustiva de los sistemas CRISPR-Cas en virus que infectan bacterias y arqueas, conocidos como fagos. Para su sorpresa, encontraron alrededor de 6.000 de ellos, incluidos representantes de todos los tipos conocidos de sistemas CRISPR-Cas. «La evidencia sugiere que estos son sistemas que son útiles para los fagos», dice Doudna.

El equipo encontró una amplia gama de variaciones en la estructura habitual de CRISPR-Cas, con algunos sistemas a los que les faltan componentes y otros inusualmente compactos. «Incluso si los sistemas CRISPR-Cas codificados por fagos son raros, son muy diversos y están ampliamente distribuidos», dice Anne Chevallereau, que estudia la ecología y evolución de los fagos en el Centro Nacional de Investigación Científica de Francia en París. «La naturaleza está llena de sorpresas».

Pequeño pero eficiente

Los genomas virales tienden a ser compactos, y algunas de las enzimas virales Cas eran notablemente pequeñas. Esto podría ofrecer una ventaja particular para las aplicaciones de edición del genoma, porque las enzimas más pequeñas son más fáciles de transportar a las células. Doudna y sus colegas se centraron en un grupo particular de pequeñas enzimas Cas llamadas Casλ, y descubrieron que algunas de ellas podrían usarse para editar los genomas de células cultivadas en laboratorio de berro thale (Arabidopsis thaliana) y trigo, así como células renales humanas.El ‘primo’ de CRISPR puesto a prueba en un ensayo histórico de enfermedad cardíaca

Los resultados sugieren que las enzimas virales Cas podrían unirse auna creciente colección de herramientas de edición de genes descubiertas en microbios. Aunque los investigadores han descubiertootras pequeñas enzimas Casen la naturaleza, muchas de ellas han sido hasta ahora relativamente ineficientes para las aplicaciones de edición del genoma, dice Doudna. Por el contrario, algunas de las enzimas virales Casλ combinan un tamaño pequeño y una alta eficiencia.

Mientras tanto, los investigadores continuarán buscando microbios para posibles mejoras en los sistemas CRISPR-Cas conocidos. Makarova anticipa que los científicos también buscarán sistemas CRISPR-Cas que hayan sido recogidos por plásmidos, trozos de ADN que pueden transferirse de microbio a microbio.

«Cada año tenemos miles de nuevos genomas disponibles, y algunos de ellos son de entornos muy distintos», dice. «Así que realmente va a ser interesante».

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