Mateo Mahoney, et al. PNAS 26 de octubre de 2021 118 (43) e2108728118; https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Director del postgrado de Medicina Materno Fetal. Universidad Central de Venezuela. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 12/10/2021
Importancia
MM3122 representa un candidato líder avanzado para el desarrollo clínico como un nuevo medicamento antiviral para COVID-19. Además de ser fármacos novedosos, estos inhibidores selectivos de TMRSS2 se pueden utilizar como valiosas sondas químicas para ayudar a dilucidar los mecanismos de la patogénesis viral. Dado que TMPRSS2 desempeña un papel clave como proteasa de procesamiento de proteínas virales en la patogénesis de otros coronavirus (SARS-CoV, MERS-CoV), así como de los virus de la gripe, MM3122 y esta clase de inhibidores de TMPRSS2 son muy prometedores como nuevos medicamentos no solo para tratar las infecciones por SARS-CoV-2, sino que también representan potencialmente antivirales de amplio espectro.
Resumen
La serina proteasa de célula huésped TMPRSS2 es una diana terapéutica atractiva para el descubrimiento de fármacos COVID-19. Esta proteasa activa la proteína Spike del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y de otros coronavirus y es esencial para la propagación viral en el pulmón. Utilizando el diseño racional de fármacos basado en la estructura (SBDD) acoplado al cribado de especificidad del sustrato de TMPRSS2, hemos descubierto inhibidores covalentes de cetobenzotiazol (kbt) TMPRSS2 de molécula pequeña que son estructuralmente distintos y han mejorado significativamente la actividad sobre los inhibidores conocidos existentes Camostat y Nafamostat. El compuesto de plomo MM3122 (4) tiene un CI50 (concentración inhibitoria medio máxima) de 340 pM contra la proteína TMPRSS2 recombinante de longitud completa, una CE50 (concentración efectiva medio máxima) de 430 pM en el bloqueo de la entrada de células huésped en las células epiteliales pulmonares humanas Calu-3 de un virus quimérico VSV-SARS-CoV-2 recientemente desarrollado, y una EC50 de 74 nM en la inhibición de los efectos ciopáticos inducidos por el virus SARS-CoV-2 en células Calu-3. Además, MM3122 bloquea la entrada de células del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) con una CE50 de 870 pM. MM3122 tiene una excelente estabilidad metabólica, seguridad y farmacocinética en ratones, con una vida media de 8,6 h en plasma y 7,5 h en tejido pulmonar, lo que lo hace adecuado para la evaluación de eficacia in vivo y un candidato a fármaco prometedor para el tratamiento de COVID-19.