CV. Investigación de Science sobre la aprobación de remdesivir: «El «muy, muy mal aspecto» del remdesivir, el primer fármaco COVID-19 aprobado por la FDA.» Science, 28/10/2020

Octubre fue un buen mes para Gilead Sciences, el gigante fabricante de antivirales con sede en Foster City, California. El 8 de octubre, la compañía firmó un acuerdo para suministrar a la Unión Europea su medicamento remdesivir como tratamiento para el COVID-19, un acuerdo con un valor potencial de más de mil millones de dólares. Dos semanas después, el 22 de octubre, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de remdesivir contra el coronavirus pandémico SARS-CoV-2 en los Estados Unidos, el primer medicamento en recibir ese estado. Las decisiones de la UE y los EE. UU. Allanan el camino para la droga de Gilead en dos mercados principales, ambos con casos de COVID-19 en aumento.

Pero ambas decisiones desconcertaron a los científicos que han observado de cerca el desarrollo de los ensayos clínicos del remdesivir durante los últimos 6 meses y que tienen muchas preguntas sobre el valor del remdesivir. En el mejor de los casos, un estudio grande y bien diseñado encontró que el remdesivir redujo modestamente el tiempo de recuperación del COVID-19 en pacientes hospitalizados con enfermedades graves. Algunos estudios más pequeños no encontraron ningún impacto del tratamiento sobre la enfermedad. Luego, el 15 de octubre, en las noticias decididamente desfavorables para Gilead de este mes, el cuarto y mayor estudio controlado dio lo que algunos creían que era un golpe de gracia: el ensayo Solidaridad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) mostró que el remdesivir no reduce la mortalidad ni el tiempo Los pacientes con COVID-19 tardan en recuperarse.

La compañía Gilead cuestionó agresivamente la validez de los datos de Solidaridad, en parte porque el estudio se llevó a cabo en países muy diferentes alrededor del mundo con diferentes estándares de atención médica. En una declaración del 15 de octubre, Gilead llegó a decir que «no está claro si se pueden extraer conclusiones válidas de los resultados del estudio«. Esa crítica enfureció a los investigadores del estudio Solidaridad, incluida Marie-Paule Kieny, directora de investigación de la agencia francesa de investigación médica INSERM y ex funcionaria de la OMS. “Es espantoso ver cómo Gilead intenta hablar mal del juicio de Solidaridad”, dice Kieny. «Fingir que el juicio no tiene ningún valor porque es en países de bajos ingresos es solo un prejuicio».

El ensayo Solidaridad, de la OMS

El ensayo Solidaridad de la OMS, realizado en 405 hospitales en 30 países, es aproximadamente tres veces más grande que los otros tres ensayos anteriores juntos que dieron resultados modestos al remdesivir, y muchos científicos esperaban que resolviera mejor el valor del remdesivir. Solidaridad no utilizó un placebo, sino que comparó el remdesivir y otros tres medicamentos reutilizados entre sí y con el estándar de atención. Los investigadores del ensayo Solidardad describieron los resultados del estudio a los representantes de la FDA el 10 de octubre y publicaron un preimpreso en medRxiv 5 días después. Solidardad tuvo como objetivo principal determinar si los fármacos reducían la mortalidad entre los pacientes hospitalizados con COVID-19, lo que ninguno de ellos hizo. Los investigadores también observaron que el remdesivir no afectó «la duración de la hospitalización» o si los pacientes con COVID-19 requirieron ventiladores, que solo se utilizan cuando las personas avanzan a una enfermedad muy grave.

La publicación de los datos de Solidaridad desencadenó un nuevo debate sobre el valor relativo de cada ensayo de remdesivir y si la FDA debería haber transmitido esa discusión en público en lugar de sopesar los datos en privado. En su revisión que recomendó la aprobación de remdesivir, la agencia solo incluyó datos de tres ensayos: el estudio de los NIH y dos ensayos patrocinados por Gilead, ignorando los datos de Solidaridad, así como los hallazgos del otro ensayo controlado con placebo en China. Eso enfureció al equipo de Solidaridad. «El mantra que siempre he escuchado como una broma sobre la FDA es que dicen ‘En Dios confiamos, todos los demás tienen que proporcionar datos'», dice Kieny. «Así que mire todos los datos».

Respuesta de Gilead

En lo que respecta a Gilead, los datos de Solidaridad no deberían desempeñar un papel importante. “Nos preocupa que los datos de este ensayo global de etiqueta abierta no hayan sido sometidos a la revisión rigurosa requerida para permitir una discusión científica constructiva, particularmente dadas las limitaciones del diseño del ensayo”, escribió la compañía en su declaración. La directora médica de Gilead, Merdad Parsey, escribió en una carta abierta publicada el día de la aprobación del remdesivir por la FDA, que Solidaridad «no niega los resultados de otros estudios, particularmente de un ensayo diseñado con los estándares científicos más estrictos, como es el caso del estudio de los NIH». Gilead también ha planteado preguntas sobre la disponibilidad de los datos de Solidaridad, y le ha dicho a Science que ha solicitado a la OMS, pero que aún no ha recibido «los conjuntos de datos subyacentes o el plan de análisis estadístico» para el ensayo.

La réplica de la OMS y la evidencia mundial negativa en contra de remdesivir

En cuanto a la disparidad en los sistemas de salud que Gilead cita como factor de confusión en los ensayos de Solidaridad, el científico jefe de la OMS, Soumya Swaminathan, señala que el 50% de los 2750 pacientes que recibieron remdesivir en el ensayo eran de Canadá y Europa, lugares reconocidos por su alta calidad en el cuidado de la salud. Y enfatiza que los otros países participantes no necesariamente tienen una atención deficiente. Clifford Lane, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, quien ayudó a ejecutar el estudio de los NIH, dice que su principal diferencia con Solidaridad es «el grado de granularidad» de los análisis de subgrupos que pueden haberse beneficiado. “Creo que los datos de Solidaridad están bien”, dice Lane. «Es un estudio muy grande y tiene un punto final muy sólido».

Martin Landray de la Universidad de Oxford, quien codirige el estudio más grande del mundo sobre varios tratamientos de COVID-19, dice que remdesivir «definitivamente no funciona en los pacientes más enfermos donde serían los mayores beneficios», pero podría ayudar a las personas en etapas más tempranas de la enfermedad. Para complicar aún más el asunto, la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 se recuperan sin ninguna intervención. “El argumento de que cuanto antes lo use, mejor es excelente hasta que se dé cuenta de las implicaciones de eso: no salvará muchas vidas y tendrá que tratar a muchos pacientes”, dice Landray. “Es muy inconveniente y te costará una fortuna”.

También han surgido preguntas sobre el potencial de remdesivir de causar daño. La OMS tiene una descripción general periódica de los posibles eventos adversos relacionados con los tratamientos con COVID-19. A fines de agosto, notó un número muy alto de informes de problemas hepáticos y renales en pacientes que recibieron remdesivir en comparación con pacientes que recibieron otros medicamentos para COVID-19. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también anunció este mes que su comité de seguridad había comenzado una revisión. para evaluar informes de lesiones renales agudas en algunos pacientes que toman remdesivir.

La conclusión de los ensayos hasta ahora es que simplemente no hay suficiente evidencia de que remdesivir funcione, dice Jason Pogue, investigador de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, presidente de la Sociedad de Farmacéuticos de Enfermedades Infecciosas. Pogue cree que la FDA cometió un error y, a menos que surjan más datos, la EMA no debería aprobar el medicamento por completo. “Hay más preguntas que respuestas sobre la eficacia del remdesivir en pacientes hospitalizados”, dice.

El alto precio de remdesivir

Aunque el acuerdo con Gilead fija a los miembros de la UE en un precio de alrededor de $ 2400 por un curso completo de remdesivir, no obliga a ningún país a comprar el medicamento, dijo el portavoz de la Comisión a Science. “La UE necesita publicar el acuerdo con Gilead”, dice Yannis Natsis, de la organización sin fines de lucro European Public Health Alliance. «Al menos debería renegociar el volumen de las dosis y el precio por tratamiento». Gilead dice que no planea ajustar su precio negociado a raíz de los datos de Solidaridad.

La EMA, la contraparte europea de la FDA, dio en julio una «aprobación condicional» al remdesivir, que es similar a un EUA, pero aún no ha dado su total aprobación. No obstante, la Unión Europea ha negociado un «acuerdo de adquisición conjunta» con Gilead que ofrece 500.000 tratamientos durante los próximos 6 meses por 1.200 millones de dólares. Un portavoz de la Comisión confirma a Science que no fue informado del fracaso del fármaco en el ensayo de Solidaridad hasta el día siguiente a la firma del nuevo contrato, el 8 de octubre.

Traducción y edición de Rafael Rangel-Aldao, Editor

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