Varma, V.R., et al. Psiquiatría molecular, 10.1038/s41380-022-01912-0. Publicación anticipada en línea. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01912-0
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 08/01/2022
Resumen
Recientemente nominamos la señalización de citoquinas a través de la vía del transductor y activador de la transcripción Janus-quinasa-señal (JAK / STAT) como un posible objetivo farmacológico de la EA. Como recientemente se ha demostrado que la hidroxicloroquina (HCQ) inactiva STAT3, planteamos la hipótesis de que puede afectar la patogénesis y el riesgo de EA. Entre 109,124 pacientes con artritis reumatoide de atención clínica de rutina, el inicio de HCQ se asoció con un menor riesgo de EA incidente en comparación con el inicio de metotrexato en 4 esquemas de análisis alternativos que abordan tipos específicos de sesgos, incluida la censura informativa, la causalidad inversa y la clasificación errónea de resultados (cociente de riesgos instantáneos [intervalo de confianza del 95%] de 0.92 [0.83-1.00], 0.87 [0.81-0.93], 0.84 [0.76-0.93] y 0.87 [0.75-1.01]). Además, mostramos que HCQ ejerce efectos dependientes de la dosis sobre la potenciación tardía a largo plazo (LTP) y rescata la plasticidad sináptica del hipocampo deteriorada antes de la acumulación significativa de placas amiloides y neurodegeneración en ratones APP / PS1. Además, el tratamiento con HCQ mejora el aclaramiento microglial de Aβ1-42, Reduce la neuroinflamación y reduce la fosforilación de tau en ensayos fenotípicos basados en cultivos celulares. Finalmente, mostramos que HCQ inactiva STAT3 en microglía, neuronas y astrocitos, lo que sugiere un mecanismo plausible asociado con sus efectos observados sobre la patogénesis de la EA. HCQ, un fármaco relativamente seguro y barato en uso actual puede ser un tratamiento prometedor modificador de la enfermedad para la EA. Esta hipótesis merece ser probada a través de ensayos clínicos con poder estadístico adecuado en individuos en riesgo durante las etapas preclínicas de progresión de la enfermedad.