Anya L. Arthurs , et al. DOI: 10.1016/j.ajog.2025.08.030
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Individuo de Número, ANM Sillón VII. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 12/01/2026
Resumen
Fondo
La muerte fetal intrauterina inexplicable puede ocurrir debido al envejecimiento prematuro de la placenta, con un deterioro inesperado de la función placentaria para la edad gestacional. Los ARN circulares son moléculas de ARN resistentes a enzimas que se acumulan en los tejidos envejecidos. Además, los ARN circulares se unen directamente al ADN genómico, formando complejos que pueden inducir roturas del ADN e inestabilidad genómica.
Objetivo
Este estudio investigó el envejecimiento tisular y la acumulación de ARN circular con la edad gestacional en placentas sanas y de mortinatos y determinó si los ARN circulares interactúan directamente con el ADN placentario, causando daño al ADN y senescencia celular.
Diseño del estudio
Se evaluaron muestras de placenta (n = 60 a término sin complicaciones; n = 4 muerte fetal inexplicable, a las 23, 26, 31 y 34 semanas de gestación). Se cuantificó la abundancia de 7 ARN circulares candidatos y sus transcripciones lineales. Se confirmó la interacción física de los ARN circulares candidatos con el ADN. Se evaluó la longitud del telómero, la abundancia relativa de genes asociados a la senescencia y el daño del ADN. Se confirmó la diferenciación de células madre del trofoblasto derivadas del paciente en sinciciotrofoblastos o trofoblastos extravellosos antes de la desactivación de circ_0000284. La abundancia de ARN circulares en la sangre materna muestreada entre las 15 y 16 semanas de gestación (n = 12 control, n = 6 mujeres que tuvieron una muerte fetal) se determinó utilizando la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa. Se realizaron análisis estadísticos apropiados (SPSS).
Resultados
El daño del ADN placentario, la senescencia y la expresión de 7 ARN circulares candidatos, pero no sus transcripciones lineales, aumentaron en muestras de gestación de 40 y 41+ semanas y en muerte fetal en comparación con gestaciones anteriores (37-39 semanas). El tamaño de la señal de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa por inmunoprecipitación de ADN:ARN confirmó que todos los loci de ARN circular candidatos se unen al ADN placentario. La abundancia de ARN circular disminuyó significativamente con la adición de ARNasa H1 en comparación con todas las muestras de gestación sana, lo que indica que las placentas de muerte fetal pueden carecer de ARNasa H1. La longitud de los telómeros es más corta en placentas de muerte fetal que en placentas sanas de 37 semanas de gestación. La depleción de circ_0000284 por ARN de interferencia pequeño específico en células primarias redujo significativamente el daño del ADN y aumentó la expresión de genes asociados a la senescencia en comparación con el control. La abundancia de ARN circulares candidatos aumenta en la sangre materna a las 16 semanas de gestación para las mujeres que tuvieron una muerte fetal en comparación con las mujeres que tuvieron nacimientos vivos.
Conclusión
Las placentas de fetos muertos presentan un envejecimiento acelerado con telómeros acortados, roturas prematuras del ADN, mayor senescencia celular y acumulación de ARN circulares candidatos en niveles consistentes con tejido gestacional más antiguo. Estos ARN circulares se unen al ADN en la placenta, y la inhibición de circ_0000284 reduce las roturas del ADN y la senescencia en las células placentarias primarias. Por lo tanto, los ARN circulares desempeñan un papel en el envejecimiento placentario y se asocian con la muerte fetal, probablemente debido a la disminución de la abundancia de ARNasa H1, lo que previene la degradación del ARN circular y facilita su acumulación y la posterior formación del complejo ARN:ADN circular. Los ARN circulares podrían representar un método viable para la detección del riesgo de muerte fetal.