CV. Descubren mecanismo para la invasión del ADN de vacunas adenovirales contra la COVID-19

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por la Universidad de Zúrich, Descubren mecanismo para la invasión del ADN de vacunas adenovirales contra la COVID-19 (medicalxpress.com)

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 26/12/2021

Descubren mecanismo para la invasión del ADN de vacunas adenovirales contra la COVID-19
Las partículas de adenovirus entrantes (AdV) se acoplan en los complejos de poros nucleares del núcleo de una célula humana (NPC, línea discontinua). La enzima celular Mind bomb1 (Mib1, estructuras gris-blancas) los prepara para el desbloqueo y elimina la proteína V (GFP-V, puntos verdes). El genoma de ADN viral no recubierto se importa al núcleo. La flecha resalta una partícula de virus que contiene tanto la proteína V como la Mib1, el amarillo denota las partículas que contienen la proteína V y el rojo muestra las partículas que carecen de V y Mib1. Crédito: Michael Bauer y Alfonso Gómez-González, UZH

Los adenovirus tienen una proteína de eje que estabiliza su ADN hasta que llega al núcleo de la célula infectada. La proteína luego se separa del genoma viral y el virus se desestapa. Solo entonces se liberan los genes en el núcleo, lo cual es necesario para la producción de nuevos virus. Este proceso, descubierto por investigadores de la Universidad de Zurich, es clave para el funcionamiento efectivo de varias vacunas contra la COVID-19.

Los adenovirus causan enfermedades respiratorias en humanos y se han utilizado como vectores en la vacunación durante muchos años, por ejemplo, contra el MERS y el virusdel Ébola. Varias vacunas contra la COVID-19 se basan en adenovirus defectuosos para la replicación, incluidos los productos de AstraZeneca, Johnson & Johnson, CanSino Biologics y Sputnik V. Las células vacunadas producen la proteína espiga del SARS-CoV-2 en su superficie y, por lo tanto, desencadenan una respuesta inmune protectora en el cuerpo humano.

La proteína viral aumenta la estabilidad de la partícula del virus

Los investigadores están explotando una característica clave de los adenovirus, a saber, su capacidad para infectar células humanas y transferir ADN extraño al núcleo de estas células. Un nuevo estudio dirigido por Urs Greber, profesor del Departamento de Ciencias de la Vida Molecular de la Universidad de Zurich (UZH) ahora muestra que este proceso desarrolló un mecanismo sofisticado. «La proteína viral V juega un papel clave. Conecta el ADN con la capa de proteína que rodea el genoma. La proteína V aumenta la estabilidad de la partícula del virus fuera de la célula, y también en el citoplasma de las células infectadas», explica Greber.

La capa de proteína evita que la célula reconozca el ADN extraño invasor y active los sistemas de alarma. Una vez que la partícula del virus llega al complejo de poros nucleares, la puerta de entrada al núcleo, el ADN viral se libera en el núcleo, donde la maquinaria de la célula lee la información genética, lo que resulta en la producción de las proteínas relevantes. En las vacunas contra la COVID-19, las células producen la proteína espiga en la superficie del coronavirus. La presentación de la proteína viral en el exterior de la célula desencadena la respuesta inmune en el cuerpo humano.

La liberación prematura de ADN activa los sistemas de alarma antivirales

Los científicos de UZH han demostrado que un adenovirus al que le falta la proteína V no solo es menos estable que los adenovirus regulares, sino que también libera su ADN prematuramente, antes de llegar al complejo de poros nucleares. «Esto reduce la infección y desencadena reacciones que activan el sistema inmunológico», dice Greber. Demasiadas de estas reacciones desencadenan la inflamación. En particular, tanto las vacunas basadas en vectores como las de ARNm contra el coronavirus requieren la cantidad justa de estas reacciones para inducir una fuerte respuesta inmune.

En las vacunas basadas en vectores, la capa proteica protectora alrededor del ADN permite que la partícula llegue al complejo de poros nucleares, donde se libera el ADN viral. Este «desrecubrimiento» es absolutamente esencial para la importación nuclear y el éxito en la vacunación basada en vectores, ya que el complejo de poros nucleares evita que las partículas de virus grandes invadan el núcleo. «Pudimos demostrar que la proteína V utiliza la activación por una enzima celular llamada Mind bomb 1, que cambia sus características y conduce a la interrupción de la capa de proteína. La enzima inicia así la importación nuclear del genoma del ADN viral», dice Greber.

Detener la infección viral y mejorar la terapia génica

Para demostrar esta función clave de Mind bomb1, los investigadores utilizaron adenovirus regulares para infectar células humanas que carecían de Mind bomb 1, así como un mutante de virus que contiene proteína V, que no puede ser modificada por esta enzima. En ambos casos, la importación nuclear del ADN viral fue defectuosa y las partículas del virus se agruparon en los complejos de poros nucleares. En otras palabras, la infección viral se detuvo.

«Nuestros resultados inspiran el desarrollo de estrategias antivirales y mejoran los procedimientos para transferir genes a las células enfermas para la terapia clínica», dice Urs Greber. En particular, los adenovirus se emplean de diversas maneras, incluido el uso como portadores de ADN para la edición de genes en enfermedades genéticas y metabólicas, así como en el cáncer.

Más información: Michael Bauer et al, A viral ubiquitination switch attenuates innate immunity and triggers nuclear import of virion DNA and infection, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abl7150

Información de la revista:Science Advances 

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