La patogenia de COVID-19 se asocia con una respuesta inmune exagerada. Sin embargo, los mediadores celulares específicos y los componentes inflamatorios que impulsan diversos resultados de enfermedades clínicas siguen siendo poco conocidos. Realizamos un perfil inmunológico longitudinal tanto en sangre completa como en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes hospitalizados durante el pico de la pandemia de COVID-19 en el Reino Unido. Aquí, informamos firmas inmunes clave presentes poco después del ingreso hospitalario que se asociaron con la gravedad de COVID-19. Las firmas inmunes se relacionaron con cambios en la proporción de neutrófilos a linfocitos T, niveles elevados de IL-6, MCP-1 e IP-10 en suero y, lo más sorprendente, la modulación del fenotipo y la función de los monocitos CD14 +. Las características modificadas de los monocitos CD14 + incluyeron una inducción deficiente de la enzima productora de prostaglandinas, COX-2, así como una expresión mejorada del marcador del ciclo celular Ki-67. El análisis longitudinal reveló la reversión de algunas características inmunitarias al nivel medio saludable en pacientes con un buen resultado final. Estos hallazgos identifican alteraciones previamente no apreciadas en el compartimento inmune innato de los pacientes con COVID-19 y apoyan la idea de que las estrategias terapéuticas dirigidas a la liberación de células mieloides de la médula ósea deben considerarse en esta enfermedad. Además, demuestran que las características de una respuesta inmune exagerada están presentes temprano después de la admisión al hospital, lo que sugiere que las terapias inmunomoduladoras serían más beneficiosas en los primeros momentos.