CV. Farmacocinética de la ß-d-N4-hidroxicitidina, el metabolito activo del profármaco molnupiravir, en compartimentos no plasmáticos de pacientes con infección por SARS-CoV-2

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Richard FitzGerald, et al. doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.06.21267342

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 09/12/2021

Resumen

Fondo: Molnupiravir, un profármaco administrado por vía oral del análogo de ribonucleósido ß-d-N4-hidroxicitidina (NHC) ampliamente activo y de acción directa es un prometedor candidato a fármaco COVID-19. Caracterizamos la farmacocinética del NHC en saliva, secreciones nasales y desgarros de los pacientes inscritos en el ensayo AGILE de fase I (NCT04746183) para comprender su potencial en la prevención de infecciones y transmisión.

Métodos: Los pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR, dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas con enfermedad leve a moderada, se asignaron al azar a molnupiravir oral 300, 600 u 800 mg dos veces al día o placebo. Las muestras plasmáticas y no plasmáticas (saliva, secreciones nasales y lágrimas) se recogieron a las muestras previas a la dosis, 0,5, 1, 2 y 4 horas después de la dosis en los días de estudio 1 y 5 y molnupiravir y NHC medidos por LC/MS con un límite inferior de cuantificación de 2,5 ng/mL en todas las matrices. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron por métodos no departamentales y proporciones no plasmáticas:plasma (RNP:P; basado en AUC0-4) calculado.

Resultados: Doce participantes (n = 4 por brazo de dosificación; 75% mujeres) completaron el estudio. NHC Tmáximo osciló entre 1,00-4,00 horas para la saliva (n = 21) y los hisopos nasales (n = 22) y 0,50-4,00 horas (n = 17) para los desgarros en comparación con 1,00-2,00 horas para el plasma (n = 19). Saliva mediana (rango) RNP:P agrupado a través de las dosis fue de 0,03 (0,01-0,11); n=16. RNP:P para las secreciones nasales y los desgarros fueron 0,21 (0,05-0,73); n=17 y 0,22 (0,09-1,05); n=12, respectivamente. Las concentraciones no plasmáticas y plasmáticas se correlacionaron significativamente (p<0,0001).

Conclusión: Estos datos proporcionan información alentadora sobre la distribución del NHC en los sitios de transmisión viral y tienen implicaciones importantes para la cobertura profiláctica.

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