Un paradigma central de la inmunidad es que las respuestas antivirales mediadas por interferón (IFN) preceden a las proinflamatorias, optimizando la protección del huésped y minimizando el daño colateral. En este trabajo reportamos que para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) este paradigma no se aplica. Al investigar el IFN temporal y los patrones de citocinas inflamatorias en 32 pacientes de moderado a grave con COVID-19 hospitalizados por neumonía y seguidos longitudinalmente para el desarrollo de insuficiencia respiratoria y muerte, revelamos que la producción de IFN-λ y de IFN tipo I disminuyó en forma retrasada, inducido solo en una fracción de pacientes cuando se enfermaron críticamente. Por el contrario, las citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL) -6 e IL-8 se produjeron antes que los IFN en todos los pacientes y persistieron durante un tiempo prolongado. Esta condición se reflejó en transcriptomas sanguíneos en los que las firmas prominentes de IFN solo se observaron en pacientes críticamente enfermos que también presentaban inflamación aumentada. En comparación, en 16 pacientes con influenza (gripe) hospitalizados por neumonía con características clínico-patológicas similares a las de COVID-19 y en 24 pacientes no hospitalizados con gripe con síntomas más leves, el IFN-λ y el IFN tipo I se indujeron de manera sólida antes, en niveles más altos y independientemente de la gravedad de la enfermedad, mientras que las citocinas proinflamatorias solo se produjeron de forma aguda. En particular, las concentraciones más altas de IFN-λ en pacientes con COVID-19 se correlacionaron con una carga viral más baja en los aspirados bronquiales y un aclaramiento viral más rápido y una relación más alta de IFN-λ a IFN tipo I se correlacionó con un mejor resultado para los pacientes críticos. Además, los patrones de citocinas alterados en pacientes con COVID-19 se correlacionaron con una hospitalización más prolongada y una mayor incidencia de enfermedad crítica y mortalidad en comparación con la gripe. Estos datos apuntan a una respuesta antiviral desajustada en COVID-19, lo que contribuye a la presencia viral persistente, hiperinflamación e insuficiencia respiratoria.