Al Hamwi, G., Alnouri, M.W., Verdonck, S. et al. Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 antagonists with efficacy in human mast cells and disease models. Sig Transduct Target Ther 10, 128 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02209-8
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Individuo de Número, ANM Sillón VII. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 05/05/2025
Resumen
El receptor X2 acoplado a proteína G relacionado con MAS (MRGPRX2), un receptor huérfano expresado en mastocitos (MC), se sobreexpresa tras la inflamación e induce hipersensibilidad y enfermedades inflamatorias. A diferencia de la gran cantidad de agonistas de MRGPRX2, solo se han descrito unos pocos antagonistas y no se ha informado de ninguna optimización que mejore la potencia, la selectividad y las propiedades farmacológicas. No se han descrito antagonistas con inhibición auxiliar del supuesto ortólogo murino MRGPRB2. En este trabajo, presentamos un enfoque multidisciplinario que involucra química, biología y ciencias computacionales, lo que resultó en el desarrollo de un antagonista de MRGPRX2 de molécula pequeña (PSB-172656, 3-etil-7,8-difluoro-2-isopropilbenzo[4,5]imidazo[1,2- a ] pirimidin-4(1 H )-ona) basado en un acierto en el cribado de fragmentos. El compuesto exhibe estabilidad metabólica, baja citotoxicidad y bloqueo competitivo de la activación de MRGPRX2 inducida por una amplia gama de agonistas. Muestra potencia subnanomolar en ensayos de movilización de Ca₂₂ ( valor de Ki : 0,142 nM) y se observó que bloquea la disociación de Gα
q y Gα i1 mediada por MRGPRX2 , además del reclutamiento de β -arrestina-2. PSB-172656 es selectivo para MRGPRX2 frente a todos los demás subtipos de MRGPRX. Su efecto sobre las MC se confirmó en líneas celulares, incluyendo células de leucemia basófila de rata (RBL-2H3) que expresan de forma recombinante MRGPRX2 humano, MC humanas de Laboratorio de Enfermedades Alérgicas 2 (LAD2) y MC de piel humana nativa. Se descubrió que el PSB-172656 bloquea adicionalmente el supuesto ortólogo murino de MRGPRX2, MRGPRB2, según se determinó en ensayos de movilización de Ca₂₄ ( K i 0,302 nM), y previene las contracciones traqueales, las reacciones alérgicas locales y los síntomas anafilácticos sistémicos en ratones. El PSB-172656 constituye una herramienta farmacológica única y tiene el potencial de desarrollarse como fármaco para las reacciones de hipersensibilidad mediadas por mastocitos y las enfermedades inflamatorias crónicas, abordando así una importante necesidad médica no cubierta.