Científicos de SKI resuelven un misterio de 30 años sobre la proteína p53, apodado ‘Guardián del Genoma’

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Fuente: Científicos de SKI resuelven un misterio de 30 años sobre la proteína p53, apodado ‘Guardián del Genoma’ | Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (mskcc.org)

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16 . ORCID: 0000-0002-3133-5183. 22/08/2022

Más de la mitad de todos los cánceres tienen mutaciones en un gen llamado p53. La proteína producida a partir de este gen es lo que se llama un supresor de tumores: cuando funciona correctamente, protege contra el desarrollo del cáncer, en parte, al detectar el ADN dañado y alertar a las células para que lo reparen.

Las células sin p53 en funcionamiento son incapaces de reparar adecuadamente el ADN dañado, lo que lleva a una acumulación de mutaciones, incluidas grandes alteraciones cromosómicas. Debido a su importante papel en el mantenimiento de la integridad del ADN, los científicos hace mucho tiempo apodaron a p53 el «guardián del genoma».

Pero 30 años después de ese bautizo, quedan muchas preguntas sobre exactamente cómo p53 protege el genoma, y cómo su pérdida promueve el cáncer.

Una pregunta muy debatida ha sido si el papel guardián de p53 es importante para prevenir el cáncer. Mientras que los tumores con mutaciones p53 muestran evidencia de alteraciones cromosómicas, la investigación ha demostrado que la proteína p53 normal controla varios otros procesos que podrían explicar por qué su inactivación promueve el cáncer. Por ejemplo, p53 promueve la apoptosis, o muerte celular programada, en células que han desarrollado características precancerosas.

Otra pregunta se relaciona con cómo surge la inestabilidad genética después de la pérdida de p53. Una suposición de larga data ha sido que la pérdida de p53 actúa como una especie de «puerta de entrada al caos genético». En otras palabras, la pérdida del supresor tumoral conduce a la acumulación aleatoria de mutaciones genéticas sin mucha rima o razón. Pero un nuevo estudio de investigadores del Instituto Sloan Kettering (SKI) desafía esa suposición y aporta una idea del papel de guardián de p53.

«En lugar de promover el caos genético, lo que vemos cuando las células pierden p53 es una progresión ordenada de los cambios genéticos que en realidad es bastante predecible», dice Scott Lowe, presidente del Programa de Biología y Genética del Cáncer en SKI y autor principal del estudio, que se publicó el 17 de agosto de 2022 en la revista Nature. «Eso fue una completa sorpresa para nosotros y sugiere una nueva forma de pensar sobre la posibilidad de tratar el cáncer».

Rojo y verde cuentan una historia

Los científicos han luchado por comprender completamente el papel de p53 en el cáncer, particularmente sus efectos en el genoma, en parte porque hay pocos modelos de laboratorio buenos que permitan el estudio de la función de p53 en las primeras etapas (benignas) del desarrollo del tumor, mucho antes de que las células hayan adquirido propiedades cancerosas obvias.

Dos imágenes de células teñidas una al lado de la otra
Al teñir células tomadas de modelos de ratón, los investigadores pueden aprender cómo la pérdida del gen p53 conduce al cáncer. La imagen de la izquierda muestra tejido tumoral. Los glóbulos rojos, que han perdido p53, son cancerosos, y los glóbulos verdes no son cancerosos. La imagen de la derecha se toma de tejido normal. Muestra algunos glóbulos rojos que tienen el potencial de convertirse en cáncer intercalados entre las células verdes.

«La gran mayoría de los estudios genómicos del cáncer se basan en el análisis de tumores humanos», dice Timour Baslan, O’Neil Charitable Trust Fellow en el Lowe Lab y uno de los autores principales del artículo. «La disponibilidad limitada de tejido del paciente antes y después del desarrollo del tumor significa que ha sido imposible obtener una imagen temporal de cómo la pérdida de p53 conduce al cáncer, comenzando desde las primeras etapas».

Baslan y Lowe, junto con los ex miembros del Laboratorio Lowe y los biólogos del cáncer Zhen Zhao y John P. Morris IV, produjeron un modelo de ratón único de cáncer de páncreas en el que se puede detectar el estado mutacional de p53, independientemente del desarrollo del tumor, lo que permite la medición de los cambios genéticos a medida que las células cancerosas incipientes pasan de un estado benigno a maligno.

La característica clave del modelo es un conjunto de etiquetas fluorescentes que registran eventos genéticos específicos y se pueden detectar con un microscopio. Una etiqueta es roja y registra la presencia de un gen KRAS mutado, conocido por estar involucrado en la promoción del cáncer de páncreas tanto en humanos como en ratones. La otra etiqueta es verde y registra la pérdida de p53. Las células con KRAS mutado pero p53 en funcionamiento emiten fluorescencia roja y verde, mientras que las células a las que les falta p53 emiten solo rojo.

Este truco visual permitió a los científicos identificar poblaciones específicas de células en el ratón que habían perdido la función p53 pero que aún estaban muy lejos de ser un cáncer de pleno derecho. «Es algo así como el primer paso cuando las ruedas comienzan a caerse del vagón», dice el Dr. Lowe.

Al recolectar estas células específicas y luego realizar la secuenciación de ADN de una sola célula en ellas, los científicos pudieron identificar los cambios genéticos que ocurrieron inmediatamente después de la pérdida de p53 y continuar después.

«El ratón realmente nos dio la oportunidad de observar una etapa específica de la evolución del cáncer, extraerla y caracterizarla a un nivel que nunca se ha hecho antes», dice el Dr. Baslan.

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