Robert A. Hegele, Investigación sobre la circulación, Volumen 138, Número 12. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.126.328828
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Individuo de Número, ANM Sillón VII. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 05/06/2026
Resumen
La genética humana se ha convertido en el principal motor para identificar objetivos de fármacos que reducen los lípidos y predecir el éxito o fracaso terapéutico. Los estudios familiares monogénicos y la secuenciación poblacional identifican individuos con variantes de pérdida de función a lo largo de la vida en genes reguladores de lipoproteínas que son simultáneamente más saludables y participantes involuntarios en ensayos de prueba de concepto, el paradigma del knockout humano. Este enfoque ha impulsado aprobaciones en múltiples clases mecanicistas dirigidas a PCSK9 (subtisisina/kexin tipo 9; reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad con beneficio cardiovascular demostrado), APOC3 (apolipoproteína C-III; olezarsen y plozasiran, ambos aprobados para la reducción de triglicéridos en el síndrome de quilomicronemia familiar), y ANGPTL3 (proteína similar a la angiopoyetina 3, evinacumab, aprobada para hipercolesterolemia familiar homocigota), mientras que la aleatorización mendeliana identificó prospectivamente el colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) como biomarcador no causal, prediciendo el fracaso de la terapia de aumento del HDL en los ensayos de resultados. La farmacología basada en ARN—pequeños ARN interferentes y oligonucleótidos antisentido conjugados con N-acetilgalactosamina—ha surgido como una plataforma pragmática para traducir la validación genética de blancos en terapias duraderas y con dosis poco frecuentes. Los ensayos de resultados cardiovasculares de estos agentes basados en ARN están pendientes o aún no se han anunciado. Los enfoques de edición genética ahora amplían esta lógica hacia una intervención potencialmente permanente. Los estudios de asociación genómica y las puntuaciones de riesgo poligénico han ampliado el panorama de objetivos candidatos, pero aún no han logrado un rendimiento traslacional comparable al de la genética de variantes raras.