Se necesitan opciones terapéuticas eficientes para controlar la propagación del SARS-CoV-2 que ha causado más de 922,000 muertes hasta el 13 de septiembre de 2020. Reportamos el aislamiento y caracterización de dos anticuerpos neutralizantes humanos ultrapotentes contra el SARS-CoV-2 (S2E12 y S2M11 ) que protegen a los hámsteres contra el desafío del SARS-CoV-2. Las estructuras de microscopía crioelectrónica muestran que S2E12 y S2M11 bloquean competitivamente la unión de ACE2 y que S2M11 también bloquea la espiga en una conformación cerrada mediante el reconocimiento de un epítopo cuaternario que abarca dos dominios de unión a receptores adyacentes. Los cócteles que incluyen S2M11, S2E12 o el anticuerpo S309 previamente identificado neutralizan ampliamente un panel de aislados de SARS-CoV-2 circulantes y activan las funciones efectoras. Nuestros resultados allanan el camino para implementar cócteles de anticuerpos para la profilaxis o la terapia, evitando o limitando la aparición de mutantes de escape viral.