La pandemia de COVID-19 presenta una crisis sanitaria urgente. Los anticuerpos neutralizantes humanos (hNAb) que se dirigen al dominio de unión al receptor ACE2 del huésped (RBD) del pico del SARS-CoV-21–5 muestran promesas terapéuticas y se están evaluando clínicamente6–8. Para determinar los correlatos estructurales de la neutralización de SARS-CoV-2, resolvimos 8 nuevas estructuras de COVID-19 hNAbs5 distintas en un complejo con el trímero de pico de SARS-CoV-2 o RBD. Las comparaciones estructurales permitieron la clasificación en categorías: (1) hNAbs VH3-53 con CDRH3 cortos que bloquean ACE2 y se unen solo a RBD «ascendentes», (2) hNAbs bloqueadores de ACE2 que se unen a RBD «ascendentes» y «descendentes» y pueden contactar RBD adyacentes, (3) hNAbs que se unen fuera del sitio ACE2 y reconocen los RBD «ascendentes» y «descendentes», y (4) anticuerpos descritos anteriormente que no bloquean la ACE2 y se unen sólo a los RBD9 «ascendentes». La clase 2 comprendía cuatro hNAb cuyos epítopos formaban puentes entre los RBD, incluido un hNAb VH3-53 que usaba un CDRH3 largo con una punta hidrófoba para crear un puente entre los RBD adyacentes «hacia abajo», bloqueando así la espiga en una conformación cerrada. El mapeo de epítopo / paratopo reveló pocas interacciones con N-glicanos derivados del hospedador y contribuciones menores de hipermutaciones somáticas de anticuerpos a contactos de epítopo. Las mediciones de afinidad y el mapeo de mutantes de pico de origen natural y seleccionados in vitro en 3D proporcionaron información sobre el potencial de escape del SARS-CoV-2 de los anticuerpos provocados durante la infección o administrados terapéuticamente. Estas clasificaciones y análisis estructurales proporcionan reglas para la asignación de anticuerpos dirigidos a RBD humanos actuales y futuros en clases, evaluando los efectos de la avidez, sugiriendo combinaciones para uso clínico y proporcionando información sobre las respuestas inmunitarias contra el SARS-CoV-2.