CV. Dinámica de las bisagras de la espiga del SARS-CoV-2 in situ: imágenes de Cryo-EM para una mejor comprensión de la pandemia de COVID-19. Signal Transduction and Targeted Therapy. 30/10/2020

En un trabajo reciente de Nature, Ke et al. investigaron a fondo la dinámica del trímero de la espiga SARS-CoV-2 in situ utilizando microscopía crioelectrónica (Cryo-EM) para revelar sus diferentes conformaciones, orientaciones y distribución sobre las partículas del virión. Ke y col., infectaron células VeroE6 y células Calu-3 de cáncer de pulmón, con SARS-CoV-2. Luego obtuvieron imágenes del sobrenadante fijado con Cryo-EM. Los virus tienen un diámetro ligeramente mayor en el caso de las células Calu-3 (104 ± 13 nm) en comparación con las células VeroE6 (91 ± 11 nm). En ambos sistemas, el pico trimérico toma dos isoformas principales, la prefusión (97%) y la postfusión (3%), como se muestra en la figura 1. En la isoforma de prefusión, los trímeros de pico son anchos y pueden tomar diferentes conformaciones. Ke y col. clasificó los trímeros de prefusión de acuerdo con las orientaciones del dominio de unión al receptor (RBD), en tres clases; los trímeros cerrados, abiertos y puntiagudos con conformaciones RBD móviles, pero en su mayoría cerradas, que se caracterizan por una densidad de electrones de una semana. En la conformación abierta, el RBD de uno o dos de los monómeros de pico está expuesto en la superficie y disponible para el reconocimiento ACE2. Por otro lado, en la conformación cerrada de la isoforma de prefusión, los tres RBD están cubiertos por el dominio N-terminal (NTD) del pico. Ke y col. encontraron que el 31% de los trímeros de pico de prefusión están cerrados, el 55% tiene un RBD abierto, mientras que el 14% tiene dos RBD disponibles.

Una vez unido al receptor ACE2, el trímero del pico de preferencia sufre una transición estructural a la isoforma posfusión en la que el péptido de fusión y los dominios transmembrana se unen, formando una estructura larga en forma de aguja. Sin embargo, los trímeros posfusión encontrados sobre los viriones libres pueden ser parte del mecanismo de defensa del SARS-CoV-2. Los trímeros posfusión podrían expresarse para proteger al virus de la respuesta inmune del huésped, ya que protege a los trímeros de prefusión de los anticuerpos neutralizantes. Por lo tanto, es esencial considerarlo durante la formulación de la vacuna.

El aspecto más impresionante es que ambas isoformas de los cortadores de espigas son flexibles para inclinarse fuera de la membrana viral con un ángulo de inclinación de 00 a 900, mientras que la región del tallo proximal a la membrana actúa como una bisagra flexible. Este punto de vista es fundamental en el desarrollo de vacunas, ya que la base del dominio de la cabeza y la región del tallo pueden ser accesibles para neutralizar anticuerpos. Además, los trímeros puntiagudos se distribuyen escasamente sobre la membrana del virión, lo que da más posibilidades de que los anticuerpos atraviesen las partes internas del trímero y tengan un nivel más bajo de protección de glucanos.

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