La pandemia de COVID-19 ha provocado una gran morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Las características clínicas que impulsan la patogénesis del SARS-CoV-2 en humanos incluyen inflamación y trombosis, pero los detalles mecánicos subyacentes a estos procesos aún no se han determinado. En este estudio, demostramos disrupción endotelial y trombosis vascular en secciones histopatológicas de pulmones de humanos y macacos rhesus infectados con SARS-CoV-2. Para definir las vías moleculares clave asociadas con la patogénesis del SARS-CoV-2 en macacos, realizamos análisis transcriptómicos de lavado broncoalveolar (BAL) y análisis proteómicos y de sangre periférica del suero. Observamos infiltrados de macrófagos en pulmón y regulación ascendente de macrófagos, complemento, activación plaquetaria, trombosis y marcadores proinflamatorios, incluida la proteína C reactiva, MX1, IL-6, IL-1, IL-8, TNFα y NF-κB. Estos resultados sugieren un modelo en el que las interacciones críticas entre las vías inflamatoria y de la trombosis conducen a una enfermedad vascular inducida por el SARS-CoV-2. Nuestros hallazgos sugieren posibles dianas terapéuticas para COVID-19.