Eileen M. O’Reilly, et al. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Individuo de Número, ANM Sillón VII. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 02/06/2026
Resumen
Antecedentes
Las terapias actuales ofrecen un beneficio limitado para pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal metastásico (mPDAC) previamente tratado. La activación aberrante de la vía del SAR es el principal motor de la PDAC, con mutaciones oncogénicas del SAR presentes en más del 90% de los casos. Daraxonrasib es un inhibidor tri-complejo multiselectivo de RAS(ON) oral del estado activo unido a guanosina trifosfato en el SRA mutante y salvaje.
Métodos
En este ensayo internacional de fase 3, abierto y aleatorizado, asignamos aleatoriamente a pacientes con mPDAC previamente tratado para recibir daraxonrasib o quimioterapia a elección del investigador. Los dos puntos finales primarios fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en la subpoblación de pacientes con mutaciones de RAS G12 (la población de RAS G12). Los puntos secundarios clave incluyeron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en la población general (que incluía pacientes con mutaciones de RAS G12, G13 o Q61 o sin mutación identificada en RAS) y la respuesta objetiva y la calidad de vida reportada por los pacientes en la RAS G12 y en la población general. También se evaluó la seguridad.
Resultados
Un total de 500 pacientes, incluyendo el 91,8% con mutaciones en el RAS G12, fueron asignados aleatoriamente para recibir daraxonrasib (248 pacientes) o quimioterapia (252 pacientes). La supervivencia global mediana en la población con SRA G12 fue de 13,2 meses con daraxonrasib y 6,6 meses con quimioterapia, y la supervivencia global mediana en la población general fue de 13,2 meses y 6,7 meses, respectivamente; la razón de riesgo fue de 0,40 en ambas poblaciones (P<0,001). La supervivencia mediana sin progresión en la población con RAS G12 fue de 7,3 meses con daraxonrasib y 3,5 meses con quimioterapia, y en la población total fue de 7,2 meses y 3,6 meses, respectivamente; las razones de riesgo fueron 0,45 y 0,49, respectivamente (P<0,001 en ambas comparaciones). Se notificaron eventos adversos ocurridos tras el inicio del tratamiento en todos los pacientes del grupo daraxonrasib y en el 97,7% de los del grupo de quimioterapia; La incidencia de eventos adversos de grado 3 o superior fue del 61,8% y 69,6%, respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la suspensión del tratamiento ocurrieron en el 1,2% de los pacientes del grupo daraxonrasib y en el 11,2% de los del grupo de quimioterapia.
Conclusiones
Entre los pacientes con mPDAC previamente tratada, el tratamiento con daraxonrasib condujo a una supervivencia global significativamente mayor y a una supervivencia libre de progresión que la quimioterapia.