H. Fang, M. Shi, C. Wang, S. Zhang,N. Kong,M. Ji, et al. PCSK9 potencia la respuesta inmune innata a los virus de ARN al prevenir la poliubiquitinación mediada por AIP4 y la degradación de VISA/MAVS, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (8) e2412206122, https://doi.org/10.1073/pnas.2412206122 (2025)
Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Individuo de Número, ANM Sillón VII. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 25/06/2026
Resumen
Importancia
La subalisina/kexin tipo 9 (PCSK9) secretada por proproteína convertasa es una proteína clave en el metabolismo del colesterol. Aquí, identificamos la infección secretada por el virus de Sendai inhibido por PCSK9 y la infección por el virus de la estomatitis vesicular, mientras que el PCSK9 intracelular actúa como regulador positivo de la respuesta inmunitaria innata desencadenada por el virus del ARN. PCSK9 interactuó con el adaptador de señalización inducida por virus (VISA)/proteína antiviral mitocondrial (MAVS) en las mitocondrias y evitó su poliubiquitinación y degradación por la proteína interaccionante con la atropina 4 tras la infección viral. Como resultado,
Pcsk9−/− Los ratones mostraron una mayor sensibilidad al virus de la estomatitis vesicular y a la infección por el virus de la gripe A en comparación con sus hermanos de camada de control. Nuestros hallazgos revelaron una doble función de PCSK9, tanto intracelular como extracelular, en la modulación de las respuestas antivirales a virus de ARN, lo que ayudaría al desarrollo de fármacos o vacunas antivirales.
En caso de infección viral, los receptores tipo gen I (RLR) inducibles por ácido retinoico (RLR) detectan ARN viral para iniciar la respuesta inmunitaria innata antiviral, mediada por el adaptador de señalización inducido por el virus VISA, la proteína adaptadora mitocondrial; también conocida como proteína de señalización antiviral mitocondal (MAVS). La estabilidad y actividad de VISA están estrictamente reguladas por diversas modificaciones postraduccionales, entre las que la poliubiquitinación desempeña un papel importante. Diversas ligasas de ubiquitina E3, incluida la proteína interaccionante con atropina 4 (AIP4), median la poliubiquitinación de VISA y provocan su degradación. Sin embargo, cómo se regula la poliubiquitinación de VISA sigue sin estar claro. Aquí descubrimos una doble función para la subtilisina/kexin tipo 9 de la proproteína convertasa/kexin tipo 9 (PCSK9), una enzima clave en la homeostasis del colesterol y un conocido objetivo terapéutico en enfermedades cardiovasculares, modulando las respuestas del huésped a virus de ARN tanto extracelulares como intracelulares. La PCSK9 secretada inhibió la infección por el virus de Sendai (SeV) y el virus de la estomatitis vesicular (VSV), mientras que la PCSK9 intracelular potenciaba la inducción de interferones mediados por RLR (IFN) al estabilizar el VISA en las mitocondrias. La infección viral indujo la translocación de PCSK9 a mitocondrias, donde compitió con AIP4 por el VISA, inhibiendo así su poliubiquitinación y degradación. En consecuencia, la sobreexpresión de PCSK9 aumentó la respuesta inmunitaria innata mediada por VISA contra la infección viral por ARN, mientras que su deficiencia tuvo los efectos opuestos y resultó en una replicación más robusta del virus.
Los ratones Pcsk9−/− produjeron niveles más bajos de IFNs tipo I y citocinas proinflamatorias, lo que aumentó la sensibilidad a la infección por VSV y virus de la gripe A. En conjunto, nuestros hallazgos descubrieron un papel importante e inesperado de PCSK9 en la interacción virus-huésped y contribuyeron a la comprensión del sofisticado mecanismo que gobierna la respuesta inmunitaria adecuada y eficiente ante la infección viral.