Vacuna candidata contra el paludismo en estadio sanguíneo RH5.1/Matrix-M en adultos y niños sanos de Tanzania; Un ensayo abierto, no aleatorizado, primero en humanos, de un solo centro, de fase 1b

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Silk, Sarah E et al. «Vacuna candidata contra la malaria en estadio sanguíneo RH5.1/Matrix-M en adultos y niños sanos de Tanzania; un ensayo abierto, no aleatorizado, primero en humanos, de un solo centro, de fase 1b». The Lancet. Enfermedades infecciosas, S1473-3099(24)00312-8. 13 de junio de 2024, DOI: 10.1016/S1473-3099(24)00312-8

Recopilado por Carlos Cabrera Lozada. Miembro Correspondiente Nacional, ANM puesto 16. ORCID: 0000-0002-3133-5183. 18/06/2024

Resumen

Fondo: Una vacuna contra el paludismo por Plasmodium falciparum en estadio sanguíneo proporcionaría una segunda línea de defensa para complementar la inmunidad parcialmente eficaz o menguante conferida por las vacunas preeritrocíticas aprobadas. RH5.1 es una vacuna candidata de proteína soluble para P falciparum en estadio sanguíneo, formulada con el adyuvante Matrix-M para evaluar por primera vez la seguridad y la inmunogenicidad en una población adulta y pediátrica endémica de malaria.

Métodos: Realizamos un ensayo no aleatorizado, de fase 1b, en un solo centro, de escalada de dosis, de reducción de la edad, el primero en humanos de RH5.1/Matrix-M en Bagamoyo, Tanzania. Reclutamos adultos sanos (de 18 a 45 años) y niños (de 5 a 17 meses) para recibir la vacuna candidata RH5.1/Matrix-M en los siguientes regímenes de tres dosis: 10 μg de RH5.1 a los 0, 1 y 2 meses (adultos 10M), y la dosis más alta de 50 μg RH5.1 a los 0 y 1 mes y 10 μg RH5.1 a los 6 meses (régimen de tercera dosis fraccionada diferida; Adultos DFx). Los niños recibieron 10 μg de RH5,1 a los 0, 1 y 2 meses (niños de 10 meses) o 10 μg de RH5,1 a los 0, 1 y 6 meses (régimen de tercera dosis diferida; Niños 10D), y fueron reclutados en paralelo, seguidos por los niños que recibieron el régimen de aumento de dosis (niños DFx) y los niños con mayor preexposición a la malaria que también recibieron el régimen de aumento de dosis (niños con alto DFx). Todas las dosis de RH5.1 se formularon con 50 μg de adyuvante Matrix-M. Los resultados primarios para la seguridad de la vacuna fueron los eventos adversos solicitados y no solicitados después de cada vacunación, junto con cualquier evento adverso grave durante el período del estudio. Las medidas de resultado secundarias para la inmunogenicidad fueron la concentración y avidez de anticuerpos IgG séricos anti-RH5.1 y su porcentaje de actividad de inhibición del crecimiento (GIA) in vitro, así como la inmunogenicidad celular a RH5.1. Todos los participantes que recibieron al menos una dosis de la vacuna se incluyeron en los análisis primarios. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04318002 y ya se ha completado.

Resultados: Entre el 25 de enero de 2021 y el 15 de abril de 2021, reclutamos a 12 adultos (seis [50 %] en el grupo de Adultos 10 M y seis [50 %] en el grupo de Adultos DFx) y 48 niños (12 en cada uno de los grupos de Niños 10M, Niños 10D, Niños DFx y Niños DFx Altos). 57 (95%) de los 60 participantes completaron la serie de vacunación y 55 (92%) completaron 22 meses de seguimiento después de la tercera vacunación. Las vacunas fueron bien toleradas en ambos grupos de edad. Hubo cinco eventos adversos graves que involucraron a cuatro niños participantes durante el ensayo, ninguno de los cuales se consideró relacionado con la vacunación. Las respuestas de anticuerpos IgG séricos y de células T específicas de RH5 fueron inducidas por la vacunación y la IgG total purificada mostró GIA in vitro contra P falciparum. Se encontró una calidad funcional similar (es decir, GIA por μg de IgG específica de RH5) en todos los grupos de edad y regímenes de dosificación a los 14 días después de la vacunación final; la concentración de IgG policlonal específica de RH5.1 requerida para dar un 50% de GIA fue de 14,3 μg/mL (IC del 95%: 13,4-15,2). 11 niños fueron vacunados con el régimen de tercera dosis diferida y mostraron la mediana más alta de concentración sérica de IgG anti-RH5 14 días después de la tercera vacunación (723 μg/ml [IQR 511-1000]), lo que dio como resultado que los 11 que recibieron la serie completa mostraran un GIA superior al 60% después de la dilución de IgG total a 2,5 mg/ml (mediana del 88% [IQR 81-94]).

Interpretación: La vacuna candidata RH5.1/Matrix-M muestra un perfil aceptable de seguridad y reactogenicidad tanto en adultos como en niños de 5 a 17 meses de edad que residen en una zona endémica de malaria, y todos los niños en el régimen de tercera dosis retrasada alcanzan un nivel de GIA previamente asociado con un resultado protector contra la provocación con P falciparum en estadio sanguíneo en primates no humanos. Estos datos respaldan la evaluación de la eficacia de esta vacuna candidata contra la malaria clínica en niños africanos pequeños.

Financiación: la Asociación Europea y de Ensayos Clínicos de los Países en Desarrollo; el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido; el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido; el Centro de Investigación Biomédica de Oxford del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Cuidado; la División de Investigación Intramuros del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas; la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional; y el Wellcome Trust.

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