CM. Sinopsis 9, Covid-19 de siete días. 28/9 al 05/10/2020

Rafael Rangel-Aldao, Editor

Resumen Ejecutivo

Una semana pletórica de avances científicos, en particular entre el lunes 28 y martes 29/09/2020, cuando se produjo información equivalente a un mes o más. Comienza el lunes con la explicación molecular del síndrome inflamatorio multisistémico al revelar un trabajo de PNAS sobre como la espiga del SARS-CoV-2 contiene motivos de secuencia y estructura muy similares a los de un super antígeno bacteriano, que puede unirse directamente a los receptores de células T con todas las consecuenicas inmunogénicas que conlleva el correspondiente repertorio de receptores de células T sesgado en pacientes con COVID-19. Es decir, la producción de la hiperinflamación severa por el efecto superantigénico. Ese mismo día 28/09/2020, la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres publica en su Tablero Rastreador de Vacunas, que ya hay 9 ensayos en fase 3 de los cuales son responsables empresas como Johnson y Johnson, Pfizer, AstraZeneca, Moderna, Janssen, Sinovac, Beijing, entre otros. No está sin embargo, la vacuna rusa, que será probada en Venezuela, según anunció el gobierno el viernes 02/10/2020, y hasta ahora no se sabe nada de los detalles de esa vacuna. El mismo lunes 28/09 aparece en JAMA Internal Medicine, una nota preocupante sobre la exclusión de las personas mayores, de los ensayos de vacunas y tratamientos para la enfermedad por coronavirus 2019. Según la nota de JAMA Internal Medicine, los hallazgos más recientes indican que es probable que tan importante grupo demográfico sea excluido de más del 50% de los ensayos clínicos de COVID-19 y del 100% de los ensayos de vacunas. Tal exclusión limitará la capacidad de evaluar la eficacia, la dosis y los efectos adversos de los tratamientos previstos. Sin embargo, al día siguiente, en un pletórico martes 29/09/2020, en un estudio de NEJM, los autores llevaron a cabo un ensayo abierto de fase 1, de una vacuna de ARN mensajero, mRNA-1273, contra la espiga del SARS-Cov-2. El ensayo se amplió para incluir a 40 adultos mayores, que se estratificaron según la edad (56 a 70 años o ≥71 años). En este pequeño estudio los eventos adversos asociados con la vacuna mRNA-1273 fueron principalmente leves o moderados.

En el campo inmunológico, ese martes 29, Science reportó la reactividad cruzada del corona virus a traés del perfil serológico profundo de 232 pacientes con COVID-19 y 190 controles de la era anterior a COVID-19, con el descubrimiento de más de 800 epítopos en el proteoma del SARS-CoV-2, incluidos 10 epítopos probablemente reconocidos por anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos preexistentes en los controles reconocieron el SARS-CoV-2 ORF1, mientras que solo los pacientes con COVID-19 reconocieron principalmente el pico y la nucleoproteína. Este estudio complementa y confirma otro publicado en Science, el jueves 01/10/2020, sobre los Epítopos selectivos y de reacción cruzada de células T del SARS-CoV-2 en humanos no expuestos. El trabajo demostró que, «…la memoria variada de las células T a los coronavirus que causan el resfriado común puede ser la base de al menos parte de la amplia heterogeneidad observada en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).» Para completar una jornada extraordinaria de avances inmunológicos de ese día martes 29/09, la empresa Regeneron anunció el cóctel de anticuerpos monoclonales REGN contra Covid-19, que luego, a finales de la semana, serían usados para tratar al Presidente Trump en el Hospital Walter Reed. La empresa anunció ese día martes, como los primeros datos de un análisis descriptivo de un ensayo de fase 1/2/3 de su cóctel de anticuerpos en investigación REGN-COV2, redujo la carga viral y el tiempo para aliviar los síntomas en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Otra noticia científica de impacto fue la secuenciación con un celular inteligente, del genoma SARS-CoV-2 proveniente de muestras clínicas. Leyó bien, secuenciación de ADN y ARN con un celular, según lo publicó Nature. Es la primera aplicación de teléfono inteligente para el análisis de secuenciación de nanoporos: El Genopo permite a la comunidad de genómica aprovechar este recurso computacional barato y ubicuo. Para cerrar el súper martes 29, ya fuera de la tecnología de punta, un análisis simple y revelador de Science Preprint, demostró que los cierres de escuelas redujeron las tasas de infección a la mitad, las tasas bajaron de 3 a 4 veces, y otras acciones (como cerrar bares y exigir tapabocas) bajaron aún más la transmisión del Covid-19. En general, además de la cuarentena completa, tres intervenciones tuvieron el mayor impacto: cerrar escuelas, cerrar bares y usar tapabocas: un mensaje fácilmente entendido por el público. El miércoles 30, CientMed publica un artículo de alta demanda por la audiencia del Portal Digital, que tiene que ver con la interpretación de la data masiva proveniente del Covid-19, es decir, la descripción de la técnica de Revisiones Sistemáticas y del Metanálisis para abordar con propiedad más de 700 estudios de ese tipo sobre Covid-19. El autor, Profesor Arturo Martí, nos presentó un resumen sobre revisiones sistemáticas y metanálisis ,con la siguiente admonición: «…es necesario sintetizar datos e información a través de un análisis crítico exhaustivo con métodos basados en protocolos científicos, con el fin último de responder preguntas de investigación bien estructuradas

El viernes 02/10/2020, el presidente Trump declara que está enfermo de Covid-19 y ese mismo día ingresa como paciente al Hospital Walter Reed. Además de todo lo interesante que puede ser una noticia de este tipo, los hechos subsiguientes hacen historia en el mundo de la biomedicina. Entre viernes y sábado se conoce algo del tratamiento contra el Covid-19 del presidente: un cóctel con los anticuerpos monoclonales que reveló días antes, el martes 29, la empresa Regeneron, algo nunca visto pues ese medicamento es aún experimental, no aprobado por la FDA ni tampoco autorizado como medida de emergencia. Además, la terapia presidencial se complementó con oxigenoterapia, remdesivir intravenoso, aspirina, y dexametasona. Todo ello configura el protocolo que recomienda para el Covid-19 severo, la Sociedad Venezolana de Infectología, en este mismo portal, ese viernes 02/10/2020. No obstante, el presidente será dado de alta hoy lunes 05/10/2020 (después de un breve paseo en camioneta ayer por la tarde). Para completar esta intensa jornada del viernes 02/10/2020, presenciamos una fascinante entrevista sobre el tema, ¿A quién hay que vacunar primero? Una conversación entre el editor de JAMA, Dr. Howard Bauchner, y William H. Foege, MD, MPH, Rollings School of Public Health, Emory University. Al Dr. William H. Foege, una leyenda viviente, Director del CDC, 1977-1983, a quien se le atribuye la responsabilidad de «elaborar la estrategia global que condujo a la erradicación de la viruela a fines de la década de 1970.» Foege, destacó los siguientes puntos sobre la respuesta estadounidense al Covid-19: hay que dividir la vacunación en fases sucesivas, 1-4, y comenzar con los trabajadores de la salud, luego los ancianatos, e involucrar a cada comunidad en explicar la naturaleza, seguridad y eficacia de cada tipo de vacunas contra Covid-19. El sábado 03/10/2020, ya agobiados por el torrente de noticias de la semana, Colombia alcanzó la cifra de casi un millón de contagios, 848.147, y 26.556 defunciones según el Tablero Johns Hopkins y 6.616 casos diarios de Covid-19. Con una población de 50 millones habitantes en 2020 y treinta años de apertura económica desde 1990, aún está ese país muy lejos de alcanzar la cifra de 14.000 casos prevista para Venezuela por el Informe 2 de la Acfiman que calcula «14.000 nuevas infecciones por día en los próximos meses«. Nuestro país tiene hoy día la mitad de la población que Colombia, veinte años sin apertura extranjera, y menos del 10% (77.646) de los casos reportados en Colombia. Aún si se llegara alcanzar esa cifra de 14.000 infectados diarios, no tendríamos la certitud de tal predicción, por la ausencia de información oficial sobre el verdadero número de casos confirmados por pruebas de diagnóstico que se hacen en forma centralizada en nuestro país.

https://doi.org/10.47449/CM.2020.1.1.16

La Semana

Lunes 28/09/2020. En PNAS, se conoce del carácter superantigénico de un inserto exclusivo de la espiga de SARS-CoV-2, respaldado por un repertorio de TCR (T Cell Receptors) sesgado en pacientes con hiperinflamación. Los autores reportaron que el síndrome hiperinflamatorio recuerda al síndrome de choque tóxico (TSS) en pacientes con COVID-19 grave, incluidos niños con síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C). El TSS es causado típicamente por super antígenos patógenos que estimulan la activación excesiva del sistema inmunológico adaptativo. Muestran los autores como la espiga de SARS-CoV-2 contiene motivos de secuencia y estructura, muy similares a los de un super antígeno bacteriano que puede unirse directamente a los receptores de células T. También descubren los autores, un repertorio de receptores de células T sesgado en pacientes con COVID-19 con hiperinflamación severa en apoyo de tal efecto superantigénico. En particular, el motivo similar al superantígeno no está presente en otros coronavirus de la familia del SARS, lo que puede explicar el potencial único de que el SARS-CoV-2 cause tanto MIS-C como la tormenta de citocinas observada en el COVID-19 adulto.

Lunes 28/09/2020. Rastreador de Vacunas. London School of Hygiene & Tropical Medicine.

Lunes 28/09/2020. Una revisión sistemática y metanálisis del embarazo y COVID-19: signos y síntomas, pruebas de laboratorio y resultados perinatales. Preprint, El objetivo fue investigar la manifestación clínica que incluye signos y síntomas, resultados de laboratorio y resultados perinatales en mujeres embarazadas con COVID-19. La fiebre fue el signo y síntoma más común en mujeres embarazadas con COVID-19. Entre las pruebas de laboratorio, la mayor cantidad se relacionó con un índice elevado de neutrófilos. Parece que debido a las diferencias entre las mujeres embarazadas y la población general, se deben considerar medidas especiales para tratar a estos pacientes.

Lunes 28/09/2020. La exclusión de las personas mayores, de los ensayos de vacunas y tratamientos para la enfermedad por coronavirus 2019: sin alcanzar el objetivo final del ensayo clínico. JAMA Internal Medicine. Nuestros hallazgos indican que es probable que los adultos mayores sean excluidos de más del 50% de los ensayos clínicos de COVID-19 y del 100% de los ensayos de vacunas. Tal exclusión limitará la capacidad de evaluar la eficacia, la dosis y los efectos adversos de los tratamientos previstos. Reconocemos que algunas exclusiones por comorbilidades graves o no controladas serán esenciales para proteger la salud y la seguridad de los adultos mayores.

Martes 29/09/2020. El perfil del epítopo viral de los pacientes con COVID-19 revela reactividad cruzada y correlatos de gravedad. Science. El perfil serológico profundo de 232 pacientes con COVID-19 y 190 controles de la era anterior a COVID-19 utilizando VirScan reveló más de 800 epítopos en el proteoma del SARS-CoV-2, incluidos 10 epítopos probablemente reconocidos por anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos preexistentes en los controles reconocieron el SARS-CoV-2 ORF1, mientras que solo los pacientes con COVID-19 reconocieron principalmente el pico y la nucleoproteína. Un modelo de aprendizaje automático entrenado con datos VirScan predijo el historial de exposición al SARS-CoV-2 con una sensibilidad del 99% y una especificidad del 98%; Se desarrolló un diagnóstico rápido basado en Luminex a partir de los péptidos SARS-CoV-2 más discriminatorios. Los individuos con COVID-19 más grave exhibieron respuestas de SARS-CoV-2 más fuertes y más amplias, respuestas de anticuerpos más débiles a infecciones previas y una mayor incidencia de CMV y HSV-1, posiblemente influenciadas por covariables demográficas. Entre los pacientes hospitalizados, los hombres producen mayores respuestas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 que las mujeres.

Martes 29/09/2020. El fuerte impacto de cerrar escuelas, bares, y usar tapabocas durante la pandemia de Covid-19: resultados de un análisis simple y revelador. Science Preprint. Existe la opinión de que el cierre de escuelas tuvo poco impacto en las tasas de infección en varios países. Adoptamos un enfoque diferente. Haciendo una suposición, simplemente graficamos los casos, las hospitalizaciones y las muertes, en un eje Y log2 y un eje X lineal basado en fechas, y los analizamos mediante regresión segmentada, un método poderoso que se ha pasado por alto en gran medida durante esta pandemia. Aquí mostramos que los datos se ajustan a líneas rectas con coeficientes de correlación que van del 92% al 99%, y que estas líneas se rompen a intervalos interesantes, revelando que los cierres de escuelas redujeron las tasas de infección a la mitad, los cierres redujeron las tasas de 3 a 4 veces, y otras acciones (como cerrar barras y exigir tapabocas) bajaron aún más las tasas. En general, además de la cuarenten acompleta, tres intervenciones tuvieron el mayor impacto: cerrar escuelas, cerrar bares y usar tapabocas: un mensaje fácilmente entendido por el público.

Tasas de infección después de la reapertura de escuelas, cierre de bares y uso obligatorio de tapabocas

Martes 29/09/2020. Secuenciación con un celular inteligente, del genoma SARS-CoV-2 proveniente de muestras clínicas. Leyó bien, estimado usuario, la secuenciación de ADN y ARN en un celular, según lo publicó Nature. Es la primera aplicación de teléfono inteligente para el análisis de secuenciación de nanoporos: Genopo permite a la comunidad de genómica aprovechar este recurso computacional barato y ubicuo.

Martes 29/09/2020. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna SARS-CoV-2 mRNA-1273 en adultos mayores. NEJM, Los autores llevaron a cabo un ensayo abierto de fase 1, de escalada de dosis, de una vacuna de ARN mensajero, mRNA-1273, que codifica la proteína de pico de prefusión estabilizada del SARS-CoV-2 (S-2P) en adultos sanos. El ensayo se amplió para incluir a 40 adultos mayores, que se estratificaron según la edad (56 a 70 años o ≥71 años). Todos los participantes fueron asignados secuencialmente para recibir dos dosis de 25 μg o 100 μg de vacuna administradas con 28 días de diferencia. En este pequeño estudio que involucró a adultos mayores, los eventos adversos asociados con la vacuna mRNA-1273 fueron principalmente leves o moderados. La dosis de 100 μg indujo títulos de anticuerpos neutralizantes y de unión más altos que la dosis de 25 μg, lo que respalda el uso de la dosis de 100 μg en un ensayo de vacuna de fase 3. (Financiado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y otros; número del estudio mRNA-1273 ClinicalTrials.gov, NCT04283461).

Martes 29/09/2020. La empresa Regeneron anuncia el cóctel de anticuerpos monoclonales REGN contra Covid-19, que luego, a finales de la semana, serían usados para tratar al Presidente Trump. La empresa anunció ese día martes, los primeros datos de un análisis descriptivo de un ensayo de fase 1/2/3 sin fisuras de su cóctel de anticuerpos en investigación REGN-COV2, que muestra como este reduce la carga viral y el tiempo para aliviar los síntomas en -pacientes hospitalizados con COVID-19. REGN-COV2 también mostró tendencias positivas en la reducción de visitas médicas. El ensayo en curso, aleatorizado y doble ciego mide el efecto de agregar REGN-COV2 al estándar de atención habitual, en comparación con la adición de placebo al estándar de atención.»… el cóctel de anticuerpos de Regeneron REGN-COV2 redujo rápidamente la carga viral y los síntomas asociados en pacientes infectados con COVID-19 «, dijo George D. Yancopoulos, MD, Ph.D ., Presidente y Director Científico de Regeneron. «El mayor beneficio del tratamiento fue en pacientes que no habían montado su propia respuesta inmune efectiva, lo que sugiere que REGN-COV2 podría proporcionar un sustituto terapéutico de la respuesta inmune natural. Estos pacientes tenían menos probabilidades de eliminar el virus por sí solos y tenían un mayor riesgo de síntomas prolongados.«

Miércoles 30/09/2020. Repensar la sensibilidad de la prueba diagnóstica de Covid-19: una estrategia para la contención. NEJM, Un régimen de pruebas regulares funciona como una especie de filtro Covid-19, al identificar, aislar y, por lo tanto, filtrar a las personas actualmente infectadas, incluidas aquellas que son asintomáticas. Medir la sensibilidad de un régimen de prueba o filtro requiere que consideremos una prueba en contexto: con qué frecuencia se usa, a quién se aplica, cuándo en el curso de una infección funciona y si sus resultados se devuelven a tiempo para evitar la propagación. Pruebas de alta frecuencia con baja sensibilidad analítica versus pruebas de baja frecuencia con alta sensibilidad analítica.

Miércoles 30/09/2020. CientMed publica un artículo sobre el uso de las Revisiones Sistemáticas y el Metanálisis para abordar con propiedad y entender más de 700 estudios de ese tipo sobre Covid-19. El autor, Profesor Arturo Martí, nos presenta un resumen sobre como interpretar tanto las revisiones sistemáticas como los metanálisis, con la siguiente admonición: «…es necesario sintetizar datos e información a través de un análisis crítico exhaustivo con métodos basados en protocolos científicos, con el fin último de responder preguntas de investigación bien estructuradas.

Jueves 01/10/2020. Epítopos selectivos y de reacción cruzada de células T del SARS-CoV-2 en humanos no expuestos. Science. Al emplear muestras de sangre humana obtenidas antes de que se descubriera el virus SARS-CoV-2 en 2019, fue posible cartografiar 142 epítopos de células T en el genoma del SARS-CoV-2 con el objeto de facilitar el interrogatorio preciso del repertorio de células T CD4 + específicas del SARS-CoV-2. Se demostró que hay una gama de células T CD4 + de memoria preexistentes que son responsables de la reactividad cruzada, con afinidad comparable al SARS-CoV-2 y al coronavirus humano del resfriado común (HCoV) -OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1. Por lo tanto, la memoria variada de las células T a los coronavirus que causan el resfriado común, puede ser la base de al menos parte de la amplia heterogeneidad observada en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Viernes 02/10/2020. El gobierno nacional anuncia la llegada de la vacuna rusa, Sputnik V, ya en su «fase 3 de ensayos clínicos», la cual contará con la participación en Venezuela de 2 mil personas, en ese sentido el médico infectólogo Julio Castro, detalló que lo que llega a Venezuela son cuatro mil dosis de vacunas de las cuales solo dos mil tendrán la fórmula real, mientras que las otros dos mil dosis serán administradas a vacunados con placebo.» Tal como mencionamos en la Sinopsis 5, La presión es global y así vemos como la vacuna rusa aparece en Lancet con la primera publicación de un ensayo clínico de fase 1/2, con 38 voluntarios, por cierto, sin control aleatorio doble ciego.» No hay detalles sobre la fase 3 de la vacuna, ni tampoco aparece el registro en la base de datos, Covid-19 Vaccine Tracker que contiene las especificaciones de 9 vacunas con ensayos de fase 3.

Viernes 02/10/2020. ¿A quién hay que vacunar primero? Conversación entre el editor de JAMA, Dr. Howard Bauchner, y William H. Foege, MD, MPH, Rollings School of Public Health, Emory University. Al Dr. William H. Foege, una leyenda viviente, Director del CDC, 1977-1983, se le atribuye la responsabilidad de, «elaborar la estrategia global que condujo a la erradicación de la viruela a fines de la década de 1970.» En PubMed se pueden ver 102 publicaciones del Dr. Foege. En una muy interesante e informativa entrevista, Foege, destaca los siguientes puntos sobre la respuesta estadounidense al Covid-19: hay que dividir la vacunación en fases sucesivas, 1-4, y comenzar con los trabajadores de la salud, luego los ancianatos, e involucrar a cada comunidad en explicar la naturaleza, seguridad y eficacia de cada tipo de vacunas contra Covid-19. Según Foege, Estados Unidos no ha respondido eficazmente a la pandemia por la falta de un plan nacional y la ausencia de coaliciones y sincronización entre los estados de la Unión Americana, así como la falta de coordinación global a través de la OMS.

Sábado 03/10/2020. Colombia alcanzó ese día la cifra de casi un millón de contagios, 848.147, y 26.556 defunciones según el Tablero Johns Hopkins y 6.616 casos diarios de Covid-19. Con una población de 50 millones habitantes en 2020 y treinta años de apertura económica desde 1990, aún está ese país muy lejos de alcanzar la cifra de 14.000 casos prevista para Venezuela por el Informe 2 de la Acfiman que calcula «14.000 nuevas infecciones por día en los próximos meses«. Nuestro país tiene hoy día la mitad de la población que Colombia, veinte años sin apertura extranjera, y menos del 10% (77.646) de los casos reportados en Colombia. Aún si se llegara a esa cifra de 14.000 infectados diarios, no tendríamos la certitud de tal predicción por la ausencia de información oficial sobre el verdadero número de casos confirmados por pruebas de diagnóstico que se hacen en forma centralizada en nuestro país.

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